| 中西藥分類 | 西藥 |
| 作用分類 | 血液系統(tǒng)藥物\抗凝血藥及溶栓藥 |
| 英文名 | Warfarin Sodium* |
| 漢語拼音 | |
| 別名 | 芐丙酮香豆素 |
| 藥物組成 | |
| 性狀 | 本品為白色或無色晶體粉末，無臭，微帶苦味，遇光變色，易溶于水及乙醇。在氯仿、乙醇中幾乎不溶。 |
| 功效 | |
| 主治 | 可用于靜脈血栓或肺栓塞等疾病的防治，心房纖顫伴肺栓塞的治療，以及冠狀動脈閉塞的輔助治療，抗凝有一定副作用。劑量需個體化，根據(jù)臨床和實驗指標反復進行評估。本品起效慢，有數(shù)天延遲。對急需抗凝者應先選用肝素。一般在全量肝素已建抗凝作用后，緊接著以香豆素類藥物進行長期抗凝治療。二者應有數(shù)日重疊。 |
| 用途 | |
| 方解 | |
| 藥理作用 | 本品屬香豆素類口服抗凝劑，是4-羥香豆素類衍生物。 本品的作用機制在于干擾維生素K的體內代謝，抑制肝線粒體內維生素K環(huán)氧還原酶，致使環(huán)氧代謝產物不能轉化成氫醌，從而阻礙維生素K的再利用，經(jīng)肝臟合成的FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體蛋白，必須在氫醌（輔因子)的催化下，加上羧基，才能轉化成有功能的凝血因子。服用抗凝藥使氫醌因缺乏繼續(xù)供應而耗盡，肝臟只能合成無功能的前體蛋白，免疫學測定凝血因子水平正常，但血液凝血活性低下，凝血酶原時間延長。與肝素不同，香豆素類衍生物在體外無抗凝作用。 本品不改變凝血因子的代謝，口服后需待循環(huán)中有功能的維生素K依賴性凝血因子被耗竭，藥物才顯效。FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的消失速率取決于各自的降解速率�？鼓委熼_始后血漿凝血因子水平反映其合成與降解之間的平衡動力學。血漿FⅦ水平首先下降（t1/2<4-6小時)，繼之以FⅨ（t1/218-30小時)，Ⅹ（t1/22天)，最后為FⅡ（t1/23天)。但是抗凝蛋白C（PC)t1/26-9小時，僅次于FⅦ。因此，在口服抗凝啟動初期，由于PC被抑制，可以存在短暫高凝狀態(tài)。如果停止香豆素治療或給以維生素K1，理論上此四種凝血因子合成速率將按指數(shù)式突然增加，并以同樣順序進行，F(xiàn)Ⅶ水平首先回升，數(shù)天恢復到治療前水平�？鼓幍目顾üδ苄柙诜幒�2-7天，當FⅨ、Ⅹ水平降低時才會出現(xiàn)；同樣停藥后凝血因子的恢復也有一延遲時間，必須等待下降的凝血因子恢復到治療前水平。過大治療量（超過抑制FⅨ、Ⅹ的需要量)對抗凝起效時間無影響，但將使停藥后的恢復時間延長。本品還能增加血漿ATⅢ水平，其治療意義尚未肯定。 |
| 體內過程 | 華法林口服易吸收。在進食時藥物吸收減慢。本品也可經(jīng)皮膚吸收，反復皮膚接觸可產生毒性反應�？诜�1小時后即可測到血漿藥物水平，1-12小時出現(xiàn)吸收高峰。因為藥物抗栓作用與血漿水平不相關，故不必作血漿藥物水平測定。本品吸收后98%以上與血漿白蛋白結合。藥物分布于肝、肺、脾、腎。本品能通過胎盤，胎兒血漿藥物水平與其母親血漿水平相等。除華法林外，藥物分布于乳汁。哺乳婦女口服華法林初量為30-40mg，并以2-12mg/d維持，在母親乳汁及其喂養(yǎng)嬰兒血漿中均測不到藥物水平。凝血酶原時間（PT)延長的高峰時間只反映血漿功能性FⅦ下降水平，并不一定與藥物最大抗凝效果相平行；血漿清除半衰期隨藥物血漿水平增加而延長，或因各商品制劑不同、代謝速率不同、個體不同而存在差異。R-華法林異構體較S異構體的t1/2延長。消旋的華法林為15-50小時；R-華法林為35-45小時；而S-華法林則為23-33小時。 香豆素被線粒體酶水解成無活性代謝產物。R-華法林的代謝產物有抗凝作用，但較其母體為弱。香豆素藥物被吸收后能通過膽汁排泄成為無活性的代謝產物并再吸收后經(jīng)尿排出，未被吸收的藥物經(jīng)糞排泄。 |
| 劑型 | 片劑 |
| 規(guī)格 | 片劑：2.5mg，5mg。 |
| 用法用量 | 1．深靜脈血栓（DVT)或肺栓塞（PE)避免沖擊治療，口服3-4.5mg/d，第3天根據(jù)PT調整劑量或使用維持量。維持量2-8mg/d。每月測定PT1或2次，使抗凝強度達到實驗室監(jiān)測的國際標準比值（INR)要求：DVT、PE治療使INR值達2-3，復發(fā)性DVT反復發(fā)性PE使INR達3-4。 急性期先用全量肝素，后改為本品抗凝；若口服抗凝劑有禁忌或不方便，也可用肝素皮下注射（初72小時使給藥間歇期的（APTT)延長1.5倍，使用3個月)。有作者以低劑量肝素皮下注射6周，與口服華法林治療小腿靜脈血栓同樣有效，但是固定低劑量肝素治療不足以治療近端DVT。 口服抗凝劑也用以預防高�；颊呷绻强剖中g（選擇性全髖置換術、膝關節(jié)置換或髖骨骨折)或外科手術后長期臥床患者發(fā)生DVT或PE。預防DVT包括高危者進行外科手術，口服抗凝強度為使INR達2-2.5；全髓置換或骨折手術INR需達2-3。 2．二尖瓣病或房顫伴栓塞 全量肝素治療，接著口服抗凝劑能減少慢性房顫或二尖瓣膜病患者血栓栓塞發(fā)生率。采用低劑量華法林抗凝使INR為1.5-3。陣發(fā)性房顫或年齡>60歲伴心臟�。ǔ溲�心力衰竭、冠心病)，房顫電轉復期者為缺血性腦卒中高危病例，也應采用華法林抗凝，比低劑量阿司匹林更有效。年齡輕的心房纖顫患者因腦栓塞并發(fā)率低，一般不需應用華法林。長期口服抗凝的安全性和有效性，特別與阿司匹林比較，尚需更詳細的資料加以闡明。 3．缺血性腦血栓形成或一過性腦缺血發(fā)作（TIA)全置肝素繼之以華法林（INR2-3)抗凝減少TIA發(fā)作，但不減低與TIA相關的死亡率，故這類患者不宜采用本品作為長期治療。對進展性缺血性腦卒中患者采用抗凝治療必須個體化。 |
| 不良反應 | 1．出血 出血是主要副作用，發(fā)生率約9%-10%�？蔀檩p微局部紫斑至大出血，胃腸、泌尿中殖系、脊髓、大腦、心包、肺、腎上腺或肝，都可有出血，其中一部分原因是治療過量或PT延長�？郟T沒有超過治療允許范圍而發(fā)生出血者，多半存在隱性病灶，此外，也可以表現(xiàn)為偏癱、頭、胸、腹、關節(jié)或其它部位的疼痛，呼吸急促，呼吸困難，吞咽困難，不能解釋的水腫或休克等。 若抗凝期發(fā)生任何出血癥，必須立即評估患者狀態(tài)，包括PT延長的嚴重程度，藥物是否過量，小心嚴密處理。輕度出血或PT延長者，只需減量或停服1或1次以上。中度或嚴重出血或PT明顯延長者，應立即給以維生素K1治療。維生素K3對治療其過量無效。口服或腸外給維生素K1需數(shù)小時后才能糾正PT，故嚴重出血者需同時輸注新鮮血、血漿或凝血酶原復合物以迅速恢復維生素K依賴性凝血因子的功能。某些患者發(fā)生大出血，但又不能停用抗凝藥，則最好單獨采用凝血因子替代性輸注，不給維生素K1。 種族、年齡、體重、生理狀態(tài)、同時服用的藥物、食物、環(huán)境等多種因素都能改變機體對抗凝藥物的反應性。延長PT的藥物能加強抗凝藥效果而增加出血危險�？鼓谠黾映鲅獌A向的因素包括：維生素K1攝入減少、小腸菌群改變、吸收不良、壞血病、體重過低、體質衰弱、營養(yǎng)不良、惡液質、肝功能不良、中度以上的腎功能不全、高代謝狀態(tài)（如發(fā)熱、甲亢、感染、腫瘤)、膠原病、充血性心力衰竭、腹瀉、膽道梗阻、月經(jīng)期、月經(jīng)紊亂、放射治療和低凝血酶原血癥初期等。減弱抗凝藥效或使PT縮短的因素包括：腸道攝入維生素K過多、抗凝藥腸道攝入減少、浮腫、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能減低、內臟癌。此外，有兩種抗凝藥耐藥狀態(tài)：抗凝藥-維生素K受體部位變異，呈家族性常染色體顯性遺傳，藥物吸收利用及代謝均正常，需用10-20倍超常規(guī)劑量才能獲得抗凝效果，對維生素K的解毒效果敏感。另一種耐藥狀態(tài)是由于藥物代謝或排出加速。 2．壞疽 接受本品治療者偶有致死性壞疽、皮膚、皮下組織或其它組織栓塞性紫紺、血管炎和局部血栓等。90%病例為婦女，常發(fā)生在服藥2-10天后。開始表現(xiàn)為含脂肪部位如腹、臀、乳房、大腿發(fā)生局部疼痛，皮膚紅斑并迅速進展成褐色出血性皮疹。壞死常累及皮膚、軟組織及肌肉，紫紺緊接著呈缺血性梗死。嚴重者需清創(chuàng)術以切除受累組織�？鼓委熤腥绻l(fā)生壞死，應首先除外其它疾病因素，如感染。若為香豆素誘發(fā)壞疽則應立即停藥，給予維生素K1及肝素抗凝。遺傳性家族性蛋白C（PC)缺乏癥者，在華法林治療過程中，易發(fā)生皮膚壞疽（高危)，但無PC缺乏癥者也能發(fā)生。因PC抗凝蛋白也屬維生素K依賴性因子，能抑制FⅤ和FⅧ的活化并促進纖溶，口服抗凝劑量過大，使PC受抑速度過快。PC血漿水平下降過快可引起高凝及華法林誘發(fā)皮膚壞疽。 3．其它不良反應 胃腸不適如惡心、嘔吐、腹瀉、白細胞減少、粒細胞增高、腎病等；也可使AST（SGOT)、ALT（SGPT)升高，堿性磷酸酶、膽紅素升高等。紫色趾甲綜合征（purple toe syndrome)發(fā)生在華法林治療3-8周后，趾甲發(fā)黑或淺紫色，邊緣脫色，伴疼痛，但不引起壞疽。這可能由于動脈粥樣斑塊出血后釋出膽固醇組成的微栓子栓塞所致。一旦發(fā)生應停用華法林。 |
| 注意事項 | 1．小心選擇口服抗凝劑的對象，要能按時取血檢查及遵守醫(yī)囑。 2．缺乏實驗室監(jiān)測條件，有出血體質如血友病、真性紅細胞增多癥、血小板減少性紫癜、白血病等，或有開放性損傷、消化性潰瘍、肝臟或泌尿生殖系出血、腦血管出血以及動脈瘤、心包炎、心包積液、亞急性細菌性心內膜炎、血管炎、惡性高血壓未控制、嚴重肝腎功能不全、多發(fā)關節(jié)炎、內臟肉瘤、出血性肉芽腫、嚴重過敏、維生素C或維生素K缺乏者不用。過度衰老、嗜酒、精神病者應慎用。 3．許多藥物可使抗凝藥增效而增加出血傾向。機制：①藥物減少維生素K的合成或吸收、分布；②競爭代謝部位或抑制代謝酶的合成；③增加受體與抗凝藥的結合；④功能性FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ分解代謝增強或合成減少；⑤干擾其它止血成分如血小板或纖溶功能；⑥干擾抗凝藥與蛋白結合使非結合性抗凝藥增加；⑦不肯定的功能。某些藥物互相影響是暫時的，由于經(jīng)腎清除加速，合并用藥后不久PT即恢復正常。 4．有些藥物可減弱華法林作用；機制：①使抗凝藥吸收減少；②增加抗凝藥代謝速率；③增加FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成。 5．反復家族性血栓或PC缺乏癥者，應及時檢查并合并肝素治療數(shù)天。 6．治療期定期檢查血象，凝血相及肝腎功能。 7．如發(fā)生明顯不良反應，如衰弱、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽癌、白細胞減少或高敏反應、皮疹時，應停藥。 8．抗凝期需肌內注射時應延長局部壓迫時間；堿性尿者口服抗凝藥期間尿色可成紅色至橘紅色。當酸化尿液至pH4以下時，若顏色消失即可除外血尿。 9．孕婦服用本品需認真考慮嬰兒或母親出血的危險。需抗凝的妊娠婦女最好選用肝素，因為肝素不通過胎盤。哺乳婦女需抗凝者宜選用肝素或華法林，該二藥不分泌到乳汁，但對于被喂養(yǎng)的嬰兒，仍需小心觀察有無出血癥狀。 10．實驗室監(jiān)測 凝血酶原時間（PT)是用于監(jiān)測口服抗凝藥的實驗方法。 PT的正常范圍受商品試劑（組織凝血活酶)、實驗室操作的影響，使各實驗室間的測定值無法比較。為此，世界衛(wèi)生組織（1983)建立了國際標準化系統(tǒng)。廠商制備的商品組織凝血活酶需與參標劑校正靈敏度，并建立了以二者PT值的對數(shù)為坐標的PT校正系統(tǒng)。斜率即名為國際靈敏度指數(shù)（International Sensitivity Index，ISI)。ISI≌1則表示商品劑的組織凝血活酶靈敏度接近于WHO參標系統(tǒng)。 （international normalized ratio，INR)=〔PT值（患者血漿)/PT值（正�；旌涎獫{)〕ISI INR是一種抗凝強度的參數(shù)，反映患者血漿PT較正常延長的倍數(shù)，在國際間有可比性。 |
| 貯藏 | 15-30℃避光封閉保存。 |
| 備注 | *號為英文名國際非專利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances ,簡稱INN)或無國際專利藥名 |
