病理學(xué)理論與實(shí)驗(yàn)教學(xué)-電子教材:腫瘤

第五章 腫  瘤

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概述

腫瘤的概念

腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)。

腫瘤的異型性

腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性

腫瘤細(xì)胞的異型性

腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散

腫瘤的生長(zhǎng)速度

腫瘤的生長(zhǎng)方式和擴(kuò)散

腫瘤的分級(jí)與分期

腫瘤對(duì)機(jī)體的影響

良性腫瘤

惡性腫瘤

良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別

腫瘤的命名和分類

腫瘤的命名原則

腫瘤的分類

常見(jiàn)腫瘤的舉例

上皮性腫瘤

間葉組織腫瘤

神經(jīng)外胚葉源性腫瘤

多種組織構(gòu)成的腫瘤

附：瘤樣病變

腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)概要

腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

環(huán)境致癌因素及致癌機(jī)制

影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制

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腫瘤(tumor,neoplasm)是一類常見(jiàn)病、多發(fā)病，目前，惡性腫瘤已成為危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。在歐美一些國(guó)家惡性腫瘤的死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。在我國(guó)，農(nóng)村人口中惡性腫瘤死亡率居死因的第三位(105.57/10萬(wàn))，男性為109.99/10萬(wàn)，女性為77.76/10萬(wàn)；而城市人口中居死因第一位(139.28/10萬(wàn))，男性為166.92/10萬(wàn)，女性為109.99/10萬(wàn)。我國(guó)常見(jiàn)的10大惡性腫瘤按死亡率高低排列為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病、及淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌等。長(zhǎng)期以來(lái)，世界各國(guó)對(duì)腫瘤的病因?qū)W、發(fā)病學(xué)及其預(yù)防開(kāi)展了深入的研究，確實(shí)取得了一定的進(jìn)展。但是，由于其本質(zhì)尚未被完全揭示出來(lái)以及環(huán)境等因素的影響，使惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)仍在逐年增加。因此，對(duì)腫瘤的基礎(chǔ)理論及其防治研究仍是本世紀(jì)醫(yī)學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

第一節(jié)  概 述

一、腫瘤的概念

腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞基因調(diào)控失常，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。

正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后，其增生一般是單克隆性的。瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能，不同程度喪失分化成熟能力，持續(xù)性生長(zhǎng)并有相對(duì)自主性，即使致瘤因素已不存在時(shí)，仍能持續(xù)生長(zhǎng)。提示腫瘤細(xì)胞的遺傳異�？梢詡鹘o其子代細(xì)胞。腫瘤性增生不僅與整個(gè)機(jī)體不協(xié)調(diào)，而且有害無(wú)益。

機(jī)體在生理狀態(tài)下及在炎癥、損傷修復(fù)時(shí)的病理狀態(tài)下也常有組織、細(xì)胞的增生，稱為非腫瘤性增生或反應(yīng)性增生。這類增生有的屬于正常新陳代謝的細(xì)胞更新；有的是針對(duì)一定刺激或損傷的應(yīng)答反應(yīng)，皆為機(jī)體生存所需。其次，增生的細(xì)f1411.cn/jianyan/胞、組織能分化成熟，并在一定程度上能恢復(fù)原來(lái)正常組織的結(jié)構(gòu)和功能。再者，這種增生有一定限度，增生的原因一旦消除后就不再繼續(xù)增生。而腫瘤性增生與此不同，二者有著本質(zhì)上的區(qū)別。

根據(jù)腫瘤生物學(xué)特性及其對(duì)機(jī)體的危害不同，一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。這種分類在腫瘤的診斷、治療和判定預(yù)后上均具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

二、腫瘤的一般形態(tài)和結(jié)構(gòu)

  (一)腫瘤的肉眼觀形態(tài)

腫瘤的形態(tài)多種多樣，并可在一定程度上反映腫瘤的良惡性。

1.腫瘤的數(shù)目和大小  腫瘤通常為一個(gè)(單發(fā))，有時(shí)為多個(gè)(多發(fā))。大小不一，小者極小甚至在顯微鏡下才能發(fā)現(xiàn)，如原位癌(癌在原位置)；大者直徑可達(dá)數(shù)十厘米，可重達(dá)數(shù)千克乃至數(shù)十千克。一般說(shuō)，腫瘤的大小與腫瘤的良、惡性，生長(zhǎng)時(shí)間和發(fā)生部位有一定關(guān)系。生長(zhǎng)于體表或大的體腔(如腹腔)內(nèi)的腫瘤有時(shí)可長(zhǎng)得很大；生長(zhǎng)于狹小腔道(如顱腔、椎管)內(nèi)的腫瘤則一般較小。大的腫瘤通常生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，且多為良性。惡性腫瘤一般生長(zhǎng)迅速，短期內(nèi)即可轉(zhuǎn)移和致死，故一般長(zhǎng)得不大。

2.腫瘤形狀  腫瘤的形狀多種多樣，有息肉狀、乳頭狀、絨毛狀、結(jié)節(jié)狀、分葉狀、囊狀、菜花狀、蕈狀、浸潤(rùn)性包塊狀、彌漫性肥厚狀和潰瘍狀等(圖6-1)。 腫瘤形狀上的差異一般與其發(fā)生部位、組織來(lái)源、生長(zhǎng)方式和腫瘤的良惡性密切相關(guān)。

3.腫瘤的顏色  良性腫瘤的顏色一般接近其來(lái)源的正常組織，如血管瘤多呈紅色或暗紅色，脂肪瘤呈黃色。惡性腫瘤的切面多呈灰白或灰紅色，但可因其含血量的多少，有無(wú)變性、壞死、出血，以及是否含有色素等而呈現(xiàn)各種不同的色彩。有時(shí)可從腫瘤的色澤大致推測(cè)其為何種腫瘤，如血管瘤多呈紅色或暗紅色，脂肪瘤呈黃色，黑色素瘤多呈黑色，綠色瘤呈綠色等。

4.腫瘤的硬度  腫瘤的硬度一般較周?chē)�正常組織硬，而且與腫瘤的種類、瘤細(xì)胞與間質(zhì)的比例以及有無(wú)變性壞死等有關(guān)。如骨瘤很硬，脂肪瘤質(zhì)軟。瘤細(xì)胞多于間質(zhì)的腫瘤一般較軟，反之則較硬；瘤組織發(fā)生壞死時(shí)變軟，有鈣鹽沉著(鈣化)或骨質(zhì)形成(骨化)時(shí)則變硬。

(二)腫瘤的組織結(jié)構(gòu)

腫瘤的組織結(jié)構(gòu)多種多樣，但除絨毛膜癌和白血病以外(無(wú)間質(zhì))，任何一個(gè)腫瘤組織的成分都可分為實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分(圖6-2)。

1. 腫瘤的實(shí)質(zhì)(parenchyma)  是腫瘤細(xì)胞的總稱，是腫瘤的主要成分。腫瘤的生物學(xué)性質(zhì)以及每種腫瘤的特殊性主要是由腫瘤的實(shí)質(zhì)決定的。人體幾乎所有組織都可以發(fā)生腫瘤，因此腫瘤實(shí)質(zhì)的形態(tài)也是多種多樣的。通常根據(jù)腫瘤的實(shí)質(zhì)細(xì)胞形態(tài)來(lái)識(shí)別各種腫瘤的組織來(lái)源(histogenesis)，進(jìn)行腫瘤的分類、命名和組織學(xué)診斷，并根據(jù)其分化程度和異型性大小來(lái)確定腫瘤的良惡性和惡性腫瘤的惡性程度。不同的腫瘤具有不同的實(shí)質(zhì)。如平滑肌瘤的實(shí)質(zhì)為異常增生和分化的平滑肌細(xì)胞。鱗狀細(xì)胞癌的實(shí)質(zhì)為異常增生和分化的鱗狀細(xì)胞等。

腫瘤的實(shí)質(zhì)通常只有一種成分，但少數(shù)腫瘤可以含有兩種甚至多種實(shí)質(zhì)成分。如乳腺纖維腺瘤含有纖維組織和腺組織兩種實(shí)質(zhì)成分；畸胎瘤含有三個(gè)胚層來(lái)源的異常增生和分化的多種實(shí)質(zhì)成分等。

2.腫瘤的間質(zhì)(mesenchyma，stroma)  一般由結(jié)締組織和血管組成，可有淋巴管。間質(zhì)成分不具特異性，對(duì)腫瘤實(shí)質(zhì)起支持和營(yíng)養(yǎng)作用。通常生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，其間質(zhì)血管較少；而生長(zhǎng)迅速的腫瘤，其間質(zhì)血管較豐富。此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)往往有或多或少的淋巴細(xì)胞等單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，這是機(jī)體對(duì)腫瘤組織的免疫反應(yīng)。在腫瘤結(jié)締組織間質(zhì)中除纖維母細(xì)胞外，還有肌纖維母細(xì)胞(myofibroblast)，此種細(xì)胞的增生、收縮和形成膠原纖維包繞腫瘤細(xì)胞，可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和浸潤(rùn)過(guò)程有限制作用；同時(shí)也可能與引起乳腺癌所致乳頭回縮，食管癌及腸癌所致的管壁僵硬和狹窄等有關(guān)。

第二節(jié)  腫瘤的異型性

腫瘤組織無(wú)論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其來(lái)源的正常組織有不同程度的差異，這種差異稱為異型性(atypia)。腫瘤異型性的大小反映了腫瘤組織的成熟程度(分化程度)。分化(differentiation)在胚胎學(xué)中指幼稚或原始細(xì)胞發(fā)育成為成熟細(xì)胞的過(guò)程，在腫瘤學(xué)中則是指腫瘤細(xì)胞和組織與其來(lái)源的細(xì)胞和組織的相似程度。異型性小者，說(shuō)明腫瘤與其來(lái)源的正常細(xì)胞和組織相似，腫瘤組織(細(xì)胞)分化程度高；異型性大者，表示腫瘤組織(細(xì)胞)分化程度低。識(shí)別這種異型性大小是區(qū)別腫瘤性增生和非腫瘤性增生、診斷良惡性腫瘤以及判斷惡性腫瘤的惡性程度高低的主要組織學(xué)依據(jù)。惡性腫瘤常具有明顯的異型性。

   有的惡性腫瘤主要由未分化細(xì)胞構(gòu)成，稱為間變性腫瘤(anaplastic tumor)。間變(anaplasia)一詞的原意是指“退性發(fā)育”，即去分化。后者指已分化的成熟細(xì)胞和組織倒退分化，返回原始的幼稚狀態(tài)。在現(xiàn)代病理學(xué)中，間變指的是惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化的狀態(tài)，異型性顯著。間變的腫瘤細(xì)胞具有明顯的多形性(pleomorphism)，即瘤細(xì)胞彼此大小和形狀上有很大變異。因此，有時(shí)很難確定其組織來(lái)源。

一、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性

腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性是指腫瘤組織在空間排列方式上(包括細(xì)胞的極向、排列的結(jié)構(gòu)及其與間質(zhì)的關(guān)系等方面)與其來(lái)源的正常組織的差異。由于良性腫瘤的細(xì)胞異型性不明顯，一般與其來(lái)源的正常細(xì)胞相似，因此診斷良性腫瘤的主要依據(jù)是其組織結(jié)構(gòu)的異型性。例如纖維瘤的瘤細(xì)胞和正常纖維細(xì)胞很相似，只是其排列與正常纖維組織不同，呈編織狀而且致密。惡性腫瘤組織結(jié)構(gòu)異型性明顯，瘤細(xì)胞排列更為紊亂，失去正常的排列結(jié)構(gòu)、層次或極向。例如從纖維組織發(fā)生的惡性腫瘤—纖維肉瘤，瘤細(xì)胞很多，且大小不等，膠原纖維很少，排列更紊亂，與正常纖維組織的結(jié)構(gòu)相差較遠(yuǎn)；從腺上皮發(fā)生的惡性腫瘤—腺癌，其腺體的大小和形狀十分不規(guī)則，排列也較亂，腺上皮細(xì)胞排列失去極向，緊密重疊或呈多層，并可有乳頭狀增生。

二、腫瘤細(xì)胞的異型性

良性腫瘤細(xì)胞的異型性小，一般與其來(lái)源的正常細(xì)胞相似。惡性腫瘤細(xì)胞具有高度的異型性，表現(xiàn)為：

(一)腫瘤細(xì)胞的多形性

惡性腫瘤細(xì)胞形態(tài)及大小極不一致，但普遍較正常細(xì)胞大，有時(shí)出現(xiàn)瘤巨細(xì)胞(tumor giant cell)。也有少數(shù)分化很差的腫瘤，其瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞小，大小也較一致，多為圓形，如肺小細(xì)胞癌。

(二)腫瘤細(xì)胞核的多形性

惡性腫瘤細(xì)胞核的體積大(核肥大)，胞核與胞漿的比例較正常增大(正常為1:4～6，惡性腫瘤細(xì)胞則接近1:1)。核大小、形狀和染色不一，并可出現(xiàn)雙核、多核、巨核或奇異形核。核內(nèi)染色加深(由于核內(nèi)DNA增多)，染色質(zhì)呈粗顆粒狀，分布不均勻，常堆積在核膜下， 使核膜顯得增厚。核仁肥大，數(shù)目也增多(可達(dá)3～5個(gè))。核分裂像常增多，特別是出現(xiàn)不對(duì)稱性、多極性及頓挫性等病理性核分裂像時(shí)，對(duì)診斷惡性腫瘤具有重要的意義(圖6－3)。

(三)腫瘤細(xì)胞胞漿的改變

惡性腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)由于核蛋白體增多而多呈嗜堿性。有些腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生異常分泌物或代謝產(chǎn)物而具有不同特點(diǎn)，如激素、粘液、糖原、脂質(zhì)、角質(zhì)和色素等，有助于對(duì)其進(jìn)行區(qū)別。

上述腫瘤細(xì)胞的形態(tài)，特別是細(xì)胞核的多形性常為惡性腫瘤的重要形態(tài)特征，對(duì)區(qū)別良惡性腫瘤具有重要意義，而細(xì)胞漿內(nèi)的特異性產(chǎn)物常有助于判斷腫瘤的細(xì)胞來(lái)源。

(四)腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變

從超微結(jié)構(gòu)水平對(duì)各種腫瘤細(xì)胞的研究表明，胞漿內(nèi)可以觀察到各種提示腫瘤來(lái)源或分化方向的細(xì)胞器。如神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，提示為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；張力原纖維(tonofilament)和細(xì)胞間橋粒(desmosomes)，提示為鱗狀細(xì)胞來(lái)源；而肌微絲(myofilament)和密體(dense body)則提示平滑肌源性腫瘤等。超微結(jié)構(gòu)對(duì)鑒別腫瘤的起源有一定意義，尤其在鑒別癌和肉瘤、鱗癌和腺癌以及黑色素瘤的診斷上。目前尚未發(fā)現(xiàn)可以區(qū)別良惡性腫瘤的特殊超微結(jié)構(gòu)的改變。

第三節(jié)  腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散

具有局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特性，并且是惡性腫瘤威脅患者健康與生命的主要原因。因此對(duì)腫瘤生長(zhǎng)與擴(kuò)散的生物學(xué)特性的研究已成為腫瘤病理學(xué)的重要內(nèi)容。

一、腫瘤的生長(zhǎng)速度

各種腫瘤的生長(zhǎng)速度有較大差別，主要取決于腫瘤細(xì)胞的分化成熟程度。一般來(lái)講，成熟程度高、分化好的良性腫瘤生長(zhǎng)緩慢，可長(zhǎng)達(dá)幾年甚至十幾年。但短期內(nèi)生長(zhǎng)突然加快，應(yīng)考慮有惡變的可能。成熟程度低、分化差的惡性腫瘤生長(zhǎng)較快，短期內(nèi)即可形成明顯腫塊，并且由于血管形成及營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)相對(duì)不足，易發(fā)生壞死、出血等繼發(fā)改變。

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度與以下三個(gè)因素有關(guān)：

1.生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)(growthfraction)   生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)指腫瘤群體細(xì)胞中處于增殖階段(S期+G₂期)的細(xì)胞比例。生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)越大，腫瘤生長(zhǎng)越迅速；反之，則生長(zhǎng)緩慢。在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化初期，絕大多數(shù)細(xì)胞處于復(fù)制期，所以生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)很高。但隨著腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)，不斷有瘤細(xì)胞發(fā)生分化而離開(kāi)增殖階段，使得大多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G₀期。即使是生長(zhǎng)迅速的腫瘤，如肺小細(xì)胞癌，其生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)也只占20%左右。目前大多數(shù)化學(xué)抗癌藥物是針對(duì)處于復(fù)制期的細(xì)胞。因此高生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的腫瘤(如高度惡性的淋巴瘤)對(duì)于化療特別敏感；而實(shí)體瘤(如結(jié)腸癌)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)低，故對(duì)化療出現(xiàn)相對(duì)耐藥性。

2.瘤細(xì)胞的生成與丟失   在一個(gè)腫瘤細(xì)胞群體中，既有新細(xì)胞不斷產(chǎn)生，同時(shí)又有細(xì)胞因不斷凋亡、壞死而丟失，這兩者之間的平衡狀態(tài)直接影響腫瘤組織的生長(zhǎng)速度。腫瘤的生長(zhǎng)主要取決于瘤細(xì)胞的生成大于丟失的程度。在生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)相對(duì)較高的腫瘤(如急性白血病和肺小細(xì)胞癌)，瘤細(xì)胞的生成遠(yuǎn)大于丟失，其生長(zhǎng)速度要比生成稍大于丟失的腫瘤如( 結(jié)腸癌)快得多。

 3.腫瘤血管形成(tumor angiogenesis)  腫瘤血管形成是指實(shí)體性腫瘤在機(jī)體內(nèi)誘導(dǎo)形成新生血管的現(xiàn)象。臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如果沒(méi)有新生血管形成來(lái)供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)，腫瘤在達(dá)到1～2mm的直徑和厚度時(shí)(10⁷個(gè)細(xì)胞左右)將不再增大。因此，誘導(dǎo)血管形成的能力是惡性腫瘤細(xì)胞能否生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的前提之一。腫瘤血管形成能力的啟動(dòng)不僅導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞數(shù)的迅速增加，而且增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管形成受血管生成因子(angiogenesis factor)和抗血管生成因子調(diào)控。腫瘤細(xì)胞和周?chē)�的炎性�?xì)胞能產(chǎn)生一類血管生成因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)和腫瘤壞死因子a(TNF-α)等，它們能通過(guò)受體與相應(yīng)的靶細(xì)胞結(jié)合，有增加內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨向性(趨化性)、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和毛細(xì)血管出芽生長(zhǎng)、誘導(dǎo)蛋白溶解酶生成和有利于內(nèi)皮細(xì)胞芽穿透基質(zhì)等功能。腫瘤血管形成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起灌流作用，既為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，又為腫瘤轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備了有利條件。腫瘤細(xì)胞不僅可以產(chǎn)生血管生成因子，也可以誘導(dǎo)多種抗血管生成因子形成。野生型p53基因可以誘導(dǎo)血小板反應(yīng)蛋白1(thrombospondin 1)的形成從而抑制腫瘤血管形成。此外還發(fā)現(xiàn)血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)和脈管抑素(vasculostatin)等也具有潛在抑制血管形成的作用。抑制腫瘤血管形成已成為腫瘤治療的一個(gè)新途徑。

二、腫瘤的生長(zhǎng)方式和擴(kuò)散

(一)腫瘤的生長(zhǎng)方式(growthpattern)

     腫瘤的生長(zhǎng)方式有：膨脹性生長(zhǎng)、外生性生長(zhǎng)和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

 1.膨脹性生長(zhǎng)(expansivegrowth)  是發(fā)生在器官或組織內(nèi)的大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長(zhǎng)方式。腫瘤逐漸增大，不侵襲周?chē)�正常組織，宛如逐漸膨脹的氣球，推開(kāi)或擠壓四周組織。因此，腫瘤往往呈結(jié)節(jié)狀，有完整包膜，與周?chē)�組織分界清楚(圖6-4)。對(duì)周?chē)�組織的影響主要是擠壓和阻塞，一般不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。臨床檢查時(shí)腫瘤移動(dòng)性良好，手術(shù)容易切除，切除后也常不復(fù)發(fā)。

2.外生性生長(zhǎng)(exophyticgrowth)  發(fā)生在體表、體腔或管道器官(如消化道、泌尿道等)表面的腫瘤，常向表面生長(zhǎng)，形成突起的乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀腫物。良、惡性腫瘤都可呈現(xiàn)外生性生長(zhǎng)。但惡性腫瘤在向表面呈外生性生長(zhǎng)的同時(shí)，其基底部往往呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常由于其生長(zhǎng)迅速，血液供應(yīng)不足，容易發(fā)生壞死脫落而形成底部不平、邊緣隆起的惡性潰瘍。

3.浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(infiltratinggrowth)  為大多數(shù)惡性腫瘤的生長(zhǎng)方式。腫瘤細(xì)胞分裂增生，侵入周?chē)�組織間隙、淋巴管和血管內(nèi)，像樹(shù)根長(zhǎng)入土壤一樣，浸潤(rùn)并破壞周?chē)�組織。因此呈這類生長(zhǎng)方式的腫瘤無(wú)包膜，與鄰近組織緊密連接在一起而無(wú)明顯界限(圖6-5)。臨床檢查時(shí)移動(dòng)性差或固定。手術(shù)切除范圍應(yīng)擴(kuò)大，否則術(shù)后易復(fù)發(fā)。

(二)腫瘤的擴(kuò)散(spreadof tumor)

 呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位繼續(xù)生長(zhǎng)，并向周?chē)�組織直接蔓延，而且還可以通過(guò)多種途徑擴(kuò)散到身體其他部位(轉(zhuǎn)移)，是惡性腫瘤的主要特征。

1.侵襲(invasion)  是指惡性腫瘤連續(xù)不斷地浸潤(rùn)、破壞周?chē)�組織器官的生長(zhǎng)狀態(tài)，也即直接蔓延。惡性腫瘤細(xì)胞隨著增生，常常連續(xù)不斷地沿著組織間隙，淋巴管、血管的外周間隙，神經(jīng)束衣浸潤(rùn)，破壞鄰近正常器官和組織，并繼續(xù)生長(zhǎng)。例如胰頭癌可蔓延到肝臟、十二指腸；晚期乳腺癌可穿過(guò)胸肌和胸腔蔓延至肺臟。

2.轉(zhuǎn)移(metastasis)  惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處而繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個(gè)過(guò)程稱為轉(zhuǎn)移。所形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤(metastatic tumors)或繼發(fā)瘤(secondary tumors)。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑有以下幾種:

(1)淋巴道轉(zhuǎn)移(lymphaticmetastasis)：上皮組織源性惡性腫瘤多經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移。瘤細(xì)胞侵入淋巴管(圖6-6)后，隨淋巴流首先到達(dá)局部淋巴結(jié)，聚集于邊緣竇，繼續(xù)增殖發(fā)展為淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤(圖6-7)。例如乳腺癌常先轉(zhuǎn)移到同側(cè)腋窩淋巴結(jié)；肺癌首先轉(zhuǎn)移到肺門(mén)淋巴結(jié)。轉(zhuǎn)移瘤自淋巴結(jié)邊緣開(kāi)始生長(zhǎng)，逐漸累及整個(gè)淋巴結(jié)，受累的淋巴結(jié)逐漸增大、變硬，切面呈灰白色。有時(shí)由于瘤組織侵出被膜而使多個(gè)淋巴結(jié)相互融合成團(tuán)塊。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，可繼續(xù)轉(zhuǎn)移至下一站的其他淋巴結(jié)，最后可經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血流再繼續(xù)發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。有的腫瘤可以發(fā)生逆行轉(zhuǎn)移(troisier sign)或越過(guò)引流淋巴結(jié)發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移(skip metastasis)。在臨床上最常見(jiàn)的癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是左鎖骨上淋巴結(jié)，其原發(fā)部位多位于肺和胃腸道。

 (2)血道轉(zhuǎn)移(hematogeneous metastasis):惡性瘤細(xì)胞侵入血管后可隨血流到達(dá)遠(yuǎn)隔器官繼續(xù)生長(zhǎng)，形成轉(zhuǎn)移瘤。各種惡性腫瘤均可發(fā)生，尤多見(jiàn)于肉瘤、腎癌、肝癌、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌。腫瘤細(xì)胞多經(jīng)毛細(xì)血管與小靜脈(管壁較薄)直接入血；亦可經(jīng)淋巴管－胸導(dǎo)管或經(jīng)淋巴—靜脈通路入血。進(jìn)入血管系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞常與纖維蛋白及血小板共同粘聚成團(tuán)，稱為瘤栓(tumor embolus)，可阻留于靶器官的小血管內(nèi)，由此介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生變性，腫瘤細(xì)胞可自內(nèi)皮損傷處或內(nèi)皮之間穿出血管，進(jìn)入組織內(nèi)增殖，形成轉(zhuǎn)移瘤。血道轉(zhuǎn)移的途徑與栓子運(yùn)行途徑相同，即進(jìn)入體循環(huán)靜脈的腫瘤細(xì)胞經(jīng)右心到肺，在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤，例如絨癌的肺轉(zhuǎn)移；侵入門(mén)靜脈系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，首先發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，例如胃、腸癌的肝轉(zhuǎn)移等；進(jìn)入肺靜脈的腫瘤細(xì)胞或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤通過(guò)肺毛細(xì)血管而進(jìn)入肺靜脈的瘤細(xì)胞，可經(jīng)左心隨主動(dòng)脈血流到達(dá)全身各器官，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移到腦、骨、腎及腎上腺等處；侵入與椎靜脈叢有吻合支的靜脈內(nèi)的瘤細(xì)胞，可引起脊椎及腦內(nèi)轉(zhuǎn)移。例如前列腺癌的脊椎轉(zhuǎn)移。

血道轉(zhuǎn)移可見(jiàn)于許多器官，但最常見(jiàn)的是肺，其次是肝和骨。故臨床上惡性腫瘤患者必須作肺、肝、骨的影像學(xué)檢查，判斷其有無(wú)血道轉(zhuǎn)移，以確定臨床分期和治療方案。轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是邊界清楚并常多發(fā)散在分布，多位于器官表層(圖6-8)，由于瘤結(jié)節(jié)中央出血、壞死而下陷，可形成“癌臍”。

(3)種植性轉(zhuǎn)移(transcoelomicmetastasis)  當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵及體腔器官表面時(shí)，瘤細(xì)胞可以脫落，經(jīng)體腔種植在體腔內(nèi)各器官的表面甚至侵入其下生長(zhǎng)，形成轉(zhuǎn)移瘤。如胃癌破壞胃壁侵及漿膜后，可在腹腔和盆腔臟器表面形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。卵巢的Krukenberg  瘤多為胃粘液癌經(jīng)腹腔種植到卵巢表面漿膜再侵入卵巢所形成的腫瘤。肺癌常在胸腔形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。腦部惡性腫瘤，如小腦的髓母細(xì)胞瘤亦可經(jīng)過(guò)腦脊液轉(zhuǎn)移到腦的其他部位，形成種植性轉(zhuǎn)移。經(jīng)體腔轉(zhuǎn)移常伴有體腔積液和臟器間的癌性粘連。積液多為血性，其內(nèi)含有脫落的癌細(xì)胞，可供細(xì)胞學(xué)檢查。值得注意是手術(shù)也可造成醫(yī)源性種植(implantation)，雖然可能性較小，但應(yīng)盡量避免。

(三)惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制

  惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前尚未完全明了，它是由一系列步驟組成的連續(xù)的復(fù)雜過(guò)程，其不同階段腫瘤細(xì)胞形態(tài)和功能可能發(fā)生不同的變化。具有侵襲能力的亞克隆瘤細(xì)胞的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對(duì)腫瘤的局部侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用。以上皮源性惡性腫瘤為例，簡(jiǎn)述其侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制。

1. 腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化  惡性腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中變得越來(lái)越富有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進(jìn)(progression)，包括生長(zhǎng)加快、浸潤(rùn)周?chē)�組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。這種生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)。腫瘤的異質(zhì)化(heterogeneity)是指由單克隆來(lái)源的腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中形成在侵襲能力、生長(zhǎng)速度、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過(guò)程。其原因是在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，可能有附加的基因突變作用于不同的瘤細(xì)胞，使得瘤細(xì)胞的亞克隆獲得不同的特性。例如需要較多生長(zhǎng)因子的亞克隆可因生長(zhǎng)因子缺乏而不能生長(zhǎng)，而有些需要較少生長(zhǎng)因子的亞克隆在此時(shí)即可生長(zhǎng)。機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。由于這種選擇，腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中能保留那些適應(yīng)存活、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的亞克隆。

2.局部侵襲(圖6-9)  正常上皮細(xì)胞之間通過(guò)各種細(xì)胞粘附分子(cell adhesion  molecules，CAMs)，如上皮鈣粘素(E-cadherin)，將其彼此粘著在一起，不能單獨(dú)分離。局部浸潤(rùn)發(fā)生時(shí)，第一步是由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞間的粘附力減弱(detachment)。在腺癌、鱗癌及移行細(xì)胞癌中，上皮鈣粘素表達(dá)的減少，使得癌細(xì)胞彼此分離，便于進(jìn)一步與基底膜附著。第二步是腫瘤細(xì)胞與基底膜的緊密附著(attachment)：正常上皮細(xì)胞與基底膜的附著是通過(guò)上皮細(xì)胞表面的整合素(integrin)與其配體結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的，如整合素VLA-6(受體)能與基底膜的層粘連蛋白(laminin，Ln)(配體)結(jié)合而使上皮細(xì)胞定向附著。癌細(xì)胞有更多的Ln受體，使其更容易與基底膜粘附。例如乳腺癌與結(jié)腸癌細(xì)胞表面的Ln受體密度與其侵襲性呈正相關(guān)。此外，癌細(xì)胞還可表達(dá)多種整合素，如VLA-5、VLA-1等，能與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)n)、玻連蛋白(vitronectin)和膠原等配體結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)與ECM的粘附。第三步是ECM的降解(degradation)：在癌細(xì)胞與基底膜緊密接觸4～8小時(shí)后，ECM的成分如LN、FN、蛋白多糖和IV 型膠原纖維可被癌細(xì)胞直接分泌的蛋白溶解酶(包括IV型膠原酶、尿激酶型纖溶酶原激活物、組織蛋白酶D等)溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損，讓癌細(xì)胞通過(guò)；癌細(xì)胞也可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生蛋白酶，使ECM溶解，為癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、入出血管或淋巴管創(chuàng)造了條件。第四步是癌細(xì)胞的游出(migration)：癌細(xì)胞借助于自身的阿米巴樣運(yùn)動(dòng)通過(guò)被降解的基底膜缺損處游出。近來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的自分泌移動(dòng)因子(autocrine motility factor )，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胸腺素(thymosin)β15，可介導(dǎo)癌細(xì)胞的移動(dòng)，促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞穿過(guò)基底膜后，重復(fù)上述步驟進(jìn)一步降解ECM，在間質(zhì)中移動(dòng)，其降解產(chǎn)物還可促進(jìn)血管形成和腫瘤生長(zhǎng)，到達(dá)血管壁時(shí)，癌細(xì)胞以同樣的方式穿過(guò)基底膜進(jìn)入血管。

3.血行播散  進(jìn)入血管的癌細(xì)胞能夠形成新的轉(zhuǎn)移灶的可能性小于千分之一。單個(gè)癌細(xì)胞絕大多數(shù)被機(jī)體的自然殺傷細(xì)胞消滅。但是被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成癌栓，不易被消滅，并可與栓塞處的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，然后以前述機(jī)制穿過(guò)血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶(圖6-10)。由于腫瘤的異質(zhì)化，具有高侵襲性的瘤細(xì)胞亞克隆更容易形成廣泛的血行播散。正常T細(xì)胞表面有一種CD44粘附分子，可以通過(guò)識(shí)別毛細(xì)血管后靜脈內(nèi)皮上的透明質(zhì)酸而使其回到特定的淋巴組織。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞可表達(dá)CD44變異型分子(如V6、V8等)，并與其轉(zhuǎn)移有關(guān)。結(jié)腸癌CD44V6的高表達(dá)提示其具有高轉(zhuǎn)移性。

腫瘤的血行轉(zhuǎn)移部位和器官分布具有一定的選擇性。如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能有：①這些器官的微血管內(nèi)皮上的配體能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表面粘附分子(如血管細(xì)胞粘附分子)特異性結(jié)合；②靶器官能夠釋放某些吸引癌細(xì)胞的化學(xué)趨化物質(zhì)(如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ和Ⅱ)。此外，某些組織或器官的環(huán)境不適合腫瘤的生長(zhǎng)，可能是這些器官很少有轉(zhuǎn)移的原因。如橫紋肌組織中很少有腫瘤轉(zhuǎn)移，可能是由于肌肉經(jīng)常收縮使腫瘤細(xì)胞不易停留，或肌肉內(nèi)乳酸含量過(guò)高不利于腫瘤生長(zhǎng)。如脾臟雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移癌少見(jiàn)，可能與脾臟是免疫器官有關(guān)。淋巴道轉(zhuǎn)移機(jī)制與血行轉(zhuǎn)移機(jī)制相類似。

4.腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)  目前尚未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)與轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因。有些編碼與浸潤(rùn)有關(guān)的蛋白，如上皮鈣粘素和金屬蛋白酶組織抑制物的基因，可視為轉(zhuǎn)移抑制基因。已發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制基因—nm23(nm為non-metastasis的縮寫(xiě))，其表達(dá)水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠模型中nm23的表達(dá)高者具有低轉(zhuǎn)移性，而nm23表達(dá)低10倍者伴有高轉(zhuǎn)移性。人類nm23基因定位于第17號(hào)染色體，而侵襲性強(qiáng)的腫瘤常有nm23基因丟失。在觀察乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)現(xiàn)，少于3個(gè)者，nm23表達(dá)水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者nm23表達(dá)水平一般均較低。

三、腫瘤的分級(jí)與分期

腫瘤的分級(jí)(grading)和分期(staging)一般都用于惡性腫瘤。惡性腫瘤的分級(jí)是病理學(xué)上根據(jù)其分化程度的高低、異型性的大小及核分裂像的多少來(lái)確定惡性程度的級(jí)別�，F(xiàn)在多數(shù)人采用簡(jiǎn)單易掌握的三級(jí)分級(jí)法，即Ⅰ級(jí)為高分化，屬低度惡性；Ⅱ級(jí)為中分化，屬中度惡性；Ⅲ級(jí)為低分化，屬高度惡性。這種分級(jí)法雖有優(yōu)點(diǎn)，對(duì)臨床治療和判斷預(yù)后有一定參考意義，但缺乏定量標(biāo)準(zhǔn)，不能排除主觀因素。如何準(zhǔn)確分級(jí)尚需進(jìn)一步研究。

腫瘤分期目前有不同的方案，其主要原則是根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、浸潤(rùn)的深度和范圍、局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、有無(wú)血源性或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等來(lái)確定腫瘤的分期。目前國(guó)際上廣泛使用的是TNM分期系統(tǒng)。T指腫瘤原發(fā)病灶，隨著腫瘤的增大依次用T₁－T₄來(lái)表示；N指局部淋巴結(jié)受累及，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)用N₀表示， 隨著淋巴結(jié)受累及程度和范圍的擴(kuò)大，依次用N₁－N₃表示；M指血行轉(zhuǎn)移，無(wú)血道轉(zhuǎn)移者用M₀表示，有血行轉(zhuǎn)移者用M₁或M₂表示。

腫瘤的分級(jí)和分期對(duì)臨床醫(yī)師制定治療方案和評(píng)估預(yù)后有一定參考價(jià)值，特別是腫瘤的分期更為重要，但不同的惡性腫瘤的生物學(xué)特性以及患者的全身情況等因素也必須綜合加以考慮。

第四節(jié) 腫瘤對(duì)機(jī)體的影響

腫瘤因其良惡性、大小及發(fā)生部位不同，對(duì)機(jī)體的影響也有所不同。早期或微小腫瘤，常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，有時(shí)在死者尸體解剖時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，如微小子宮平滑肌瘤和甲狀腺隱匿癌。以下所述是指中晚期腫瘤對(duì)機(jī)體的影響。

一、良性腫瘤

良性腫瘤由于分化較成熟，生長(zhǎng)緩慢，無(wú)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，一般對(duì)機(jī)體影響較小。但因其發(fā)生部位或有相應(yīng)的繼發(fā)改變，有時(shí)也可引起較為嚴(yán)重的后果。主要表現(xiàn)為：

(一)局部壓迫和阻塞

這是良性腫瘤對(duì)機(jī)體的主要影響，如消化道良性腫瘤(如突入管腔的平滑肌瘤)可引起腸梗阻或腸套疊；呼吸道良性腫瘤(如支氣管壁的平滑肌瘤)可引起嚴(yán)重的呼吸困難；顱內(nèi)良性腫瘤(如腦膜瘤)壓迫腦組織可引起相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

(二)繼發(fā)性改變

良性腫瘤也可發(fā)生繼發(fā)性改變，并對(duì)機(jī)體造成不同程度的影響。如腸的乳頭狀腺瘤、膀胱的乳頭狀瘤和子宮粘膜下肌瘤等腫瘤，表面可發(fā)生潰瘍而引起出血和感染；支氣管壁的良性腫瘤阻塞氣道后引起分泌物潴留可導(dǎo)致肺內(nèi)感染。

(三)激素增多癥狀

內(nèi)分泌腺的良性腫瘤因能引起某種激素分泌過(guò)多而對(duì)全身產(chǎn)生影響，如垂體前葉腺瘤可分泌大量的生長(zhǎng)激素可引起巨人癥(gigantism)或肢端肥大癥(aeromegaly)；胰島細(xì)胞瘤(islet cell tumor)可分泌過(guò)多的胰島素，而引起陣發(fā)性低血糖；甲狀旁腺瘤可產(chǎn)生過(guò)多的甲狀旁腺激素，導(dǎo)致纖維囊性骨病等。

二、惡性腫瘤

惡性腫瘤由于分化不成熟，生長(zhǎng)快，浸潤(rùn)破壞器官的結(jié)構(gòu)，引起功能障礙，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而對(duì)機(jī)體的影響嚴(yán)重。惡性腫瘤除可引起與上述良性瘤相似的局部壓迫和阻塞癥狀外，還可引起更為嚴(yán)重的后果。

(一)繼發(fā)性改變

腫瘤可因浸潤(rùn)、壞死而并發(fā)出血、穿孔，病理性骨折及感染。出血是引起醫(yī)生或患者警覺(jué)的信號(hào)。例如：肺癌的咯血，大腸癌的便血，鼻咽癌的涕血，子宮頸癌的陰道流血，腎癌、膀胱癌的無(wú)痛性血尿，胃癌的大便潛血等。壞死可導(dǎo)致自然管道之間的瘺管形成(如食管癌的食管氣管瘺)。胃腸道癌的穿孔可導(dǎo)致急性腹膜炎。腫瘤可壓迫、浸潤(rùn)局部神經(jīng)而引起頑固性疼痛。惡性腫瘤晚期患者因機(jī)體免疫力低下，常并發(fā)嚴(yán)重肺內(nèi)感染而致死。

(二)惡病質(zhì)

 惡性腫瘤晚期，機(jī)體嚴(yán)重消瘦、無(wú)力、貧血和全身衰竭的狀態(tài)稱為惡病質(zhì)(cachexia)，可導(dǎo)致患者死亡。其機(jī)制尚未完全闡明，可能由于進(jìn)食減少、出血、感染、發(fā)熱或因腫瘤組織壞死所產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物等引起機(jī)體的代謝紊亂所致。此外，惡性腫瘤所致的頑固性疼痛，腫瘤快速生長(zhǎng)消耗大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等，也是導(dǎo)致惡病質(zhì)的重要因素。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF )可降低食欲和增強(qiáng)分解代謝，與惡病質(zhì)的發(fā)病也有一定關(guān)系。

(三)異位內(nèi)分泌綜合癥和副腫瘤綜合癥 

有些非內(nèi)分泌腺發(fā)生的腫瘤能產(chǎn)生或分泌激素或激素類物質(zhì)，能引起內(nèi)分泌紊亂而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，稱為異位內(nèi)分泌綜合征(ectopic  endocrine  syndrome)。此類腫瘤稱為異位內(nèi)分泌腫瘤(ectopic  endocrine tumor)，且大多數(shù)為惡性腫瘤，其中以癌為多。如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌；也可見(jiàn)于纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤和未分化肉瘤等。這類腫瘤可產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、甲狀旁腺素(PTH)、胰島素、 抗利尿素(ADH)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、促甲狀腺素(TSH)、 生長(zhǎng)激素(GH)、降鈣素(Calcitonin)等十多種，可引起相應(yīng)激素過(guò)多的臨床癥狀。

由于腫瘤的產(chǎn)物(包括異位激素產(chǎn)生)或異常免疫反應(yīng)(包括交叉免疫、自身免疫和免疫復(fù)合物沉著等)或其他不明原因，所引起內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，稱為副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome)。這些表現(xiàn)不是由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤直接引起，而是通過(guò)產(chǎn)生某種物質(zhì)間接引起的。異位內(nèi)分泌綜合癥屬于副腫瘤綜合征，此外，某些癌如胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等，通過(guò)產(chǎn)生凝血物質(zhì)引起游走性血栓性脈管炎(Trausseau syndrome)也屬于此種綜合征。關(guān)于副腫瘤綜合征產(chǎn)生的機(jī)制至今尚無(wú)一致的解釋，可能與瘤細(xì)胞內(nèi)基因異常表達(dá)有關(guān)。認(rèn)識(shí)此類腫瘤及相應(yīng)綜合征對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤和對(duì)腫瘤治療有效性的判定具有十分重要的臨床意義。

第五節(jié)  良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別

良性腫瘤和惡性腫瘤在生物學(xué)特性和對(duì)機(jī)體的影響上有明顯不同。良性腫瘤一般對(duì)機(jī)體影響小，易于治療，療效好；惡性腫瘤危害較大，治療措施復(fù)雜，療效也不夠理想。如果把惡性腫瘤誤診為良性腫瘤，就會(huì)延誤治療或治療不徹底，造成復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。相反，如把良性腫瘤誤診為惡性腫瘤，由于不必要的治療，使患者遭受不應(yīng)有的痛苦、傷害和精神負(fù)擔(dān)。因此，區(qū)別良性腫瘤與惡性腫瘤，對(duì)于正確的診斷和治療具有重要的實(shí)際意義。對(duì)于大多數(shù)腫瘤，尚未發(fā)現(xiàn)可以區(qū)別良惡性腫瘤的特異性單項(xiàng)形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)，目前二者的區(qū)別主要依據(jù)病理形態(tài)學(xué)上的異型性，并結(jié)合其生物學(xué)行為(浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移)等多項(xiàng)指標(biāo)。表5-1是良惡性腫瘤的區(qū)別要點(diǎn)。

表5-1  良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別

必須強(qiáng)調(diào)，上述各項(xiàng)指標(biāo)，單就哪一項(xiàng)來(lái)說(shuō)都是相對(duì)的或都有例外，必須綜合判定。良性腫瘤與惡性腫瘤間有時(shí)亦無(wú)絕對(duì)界限，我們將組織形態(tài)和生物學(xué)行為介于上述良惡性之間的某些腫瘤，稱為交界性腫瘤(borderlinetumor)。它們可表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)，但常不發(fā)生轉(zhuǎn)移。如卵巢交界性漿液性乳頭狀囊腺瘤和交界性粘液性囊腺瘤，中間型血管內(nèi)皮瘤等。此類腫瘤多次復(fù)發(fā)后可逐漸向惡性發(fā)展，在臨床上應(yīng)加強(qiáng)隨訪。惡性腫瘤的惡性程度也各不相同，有的較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，如鼻咽癌；有的轉(zhuǎn)移較晚，如子宮體腺癌；有的幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移，如皮膚的基底細(xì)胞癌。此外，腫瘤的良惡性也并非一成不變，某些良性腫瘤如不及時(shí)治療，可轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤，稱為惡變(malignantchange)，如結(jié)腸乳頭狀腺瘤可惡變?yōu)橄侔�。而極個(gè)別的惡性腫瘤(如黑色素瘤)，有時(shí)由于機(jī)體免疫力加強(qiáng)等原因，可以停止生長(zhǎng)甚至完全自然消退。兒童的神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)的瘤細(xì)胞有時(shí)能發(fā)育成為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，甚至轉(zhuǎn)移灶的瘤細(xì)胞也能繼續(xù)分化成熟，使腫瘤停止生長(zhǎng)而自愈。但這種情況必竟是極少數(shù)，絕大多數(shù)惡性腫瘤不能自然逆轉(zhuǎn)為良性。

第六節(jié)  腫瘤的命名和分類

一、腫瘤的命名原則

人體任何部位、任何器官、任何組織幾乎都可發(fā)生腫瘤，因此腫瘤的種類繁多，命名十分復(fù)雜。一般根據(jù)其組織來(lái)源(分化方向)和生物學(xué)行為來(lái)命名。

(一)良性腫瘤的命名

良性腫瘤在其來(lái)源組織名稱之后加“瘤”(－oma)字。 例如來(lái)自脂肪組織的良性腫瘤稱為脂肪瘤(lipoma)；來(lái)源于腺體和導(dǎo)管上皮的良性腫瘤稱為腺瘤(adenoma)；含有腺體和纖維兩種成分的良性腫瘤則稱纖維腺瘤(fibroadenoma)。有時(shí)結(jié)合一些腫瘤形態(tài)特點(diǎn)命名， 如來(lái)源于皮膚鱗狀上皮的良性腫瘤，外觀呈乳頭狀，稱為鱗狀上皮乳頭狀瘤或簡(jiǎn)稱乳頭狀瘤(papilloma)；腺瘤呈乳頭狀生長(zhǎng)并有囊腔形成，稱為乳頭狀囊腺瘤(papillarycystadenoma)；含有一個(gè)以上胚層的多種組織的良性腫瘤稱為畸胎瘤(teratoma)。

(二)惡性腫瘤的命名

1. 癌(carcinoma)  來(lái)源于上皮組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌，命名時(shí)在其來(lái)源組織名稱之后加“癌”字。如來(lái)源于鱗狀上皮的惡性腫瘤稱為鱗狀細(xì)胞癌(squamouscell carcinoma)；來(lái)源于腺體和導(dǎo)管上皮的惡性腫瘤稱為腺癌(adenocarcinoma)；由腺癌和鱗癌兩種成分構(gòu)成的癌稱為腺鱗癌(adenosquamous carcinoma)。有些癌還結(jié)合其形態(tài)特點(diǎn)命名，如形成乳頭狀及囊狀結(jié)構(gòu)的腺癌，則稱為乳頭狀囊腺癌(papillarycystadenocarcinoma)；呈腺樣囊狀結(jié)構(gòu)的癌稱為腺樣囊性癌(adenoidcystic carcinoma)；由透明細(xì)胞構(gòu)成的癌稱為透明細(xì)胞癌(clearcell carcinoma)。

2. 肉瘤(sarcoma)  由間葉組織(包括纖維結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨組織等)發(fā)生的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤，其命名方式是在組織來(lái)源名稱之后加“肉瘤”，如纖維肉瘤(fibrosarcoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)等。呈腺泡狀結(jié)構(gòu)的橫紋肌肉瘤可稱為腺泡型橫紋肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma)。

3. 癌肉瘤(carcinosarcoma)  如一個(gè)腫瘤中既有癌的成分又有肉瘤的成分，則稱為癌肉瘤，近年研究表明，真正的癌肉瘤罕見(jiàn)，多數(shù)為肉瘤樣癌(sarcoidcarcinoma)。通常所謂的癌癥(cancer)則泛指所有惡性腫瘤。

  (三)腫瘤的特殊命名

   有少數(shù)腫瘤不按上述原則命名。來(lái)源于幼稚組織的腫瘤稱為母細(xì)胞瘤(-blastoma)，其中大多數(shù)為惡性，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)、髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma)和腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma)等；也有良性者如骨母細(xì)胞瘤、軟骨母細(xì)胞瘤和脂肪母細(xì)胞瘤等。有些惡性腫瘤因成分復(fù)雜或由于習(xí)慣沿襲，則在腫瘤的名稱前加“惡性”二字，如惡性畸胎瘤(malignantteratoma)、惡性神經(jīng)鞘瘤(malignantschwannoma)和惡性腦膜瘤(malignantmeningioma)等。有些惡性腫瘤冠以人名，如尤文肉瘤(Ewing’ssarcoma)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)。至于白血病(leukemia)則是少數(shù)采用習(xí)慣名稱的惡性腫瘤。因習(xí)慣對(duì)淋巴瘤(lymphoma)、黑色素瘤(malignantmelanoma)和精原細(xì)胞瘤(seminoma)省去了惡性二字，但仍代表其為惡性腫瘤。瘤病(-omatosis)常用于多發(fā)性良性腫瘤，如神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis)；或用于在局部呈彌漫性生長(zhǎng)的良性腫瘤，如纖維瘤病(fibromatosis)、脂肪瘤病(lipomatosis)和血管瘤病(angiomatosis)。

二、腫瘤的分類

腫瘤的分類通常依據(jù)其組織來(lái)源或者分化方向分為幾大類。每一大類又可分為良性與惡性二組。目前全世界統(tǒng)一的腫瘤分類是采用由世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的腫瘤組織學(xué)分類第二版(1989－2000年)。表5-2列舉了各組織來(lái)源的主要腫瘤分類。

表5-2  腫瘤分類舉例

第七節(jié) 常見(jiàn)腫瘤的舉例

一、上皮性腫瘤

上皮組織包括覆蓋上皮、腺上皮和導(dǎo)管上皮，由此發(fā)生的腫瘤最為常見(jiàn)。人體的惡性腫瘤大部分來(lái)源于上皮組織，故癌對(duì)人體的危害最大。。

    (一)良性上皮組織腫瘤

1.乳頭狀瘤(papilloma)  由復(fù)層的覆蓋上皮，如鱗狀上皮或移行上皮發(fā)生的良性腫瘤。腫瘤向表面呈外生性生長(zhǎng)，形成許多手指樣或乳頭狀突起，并可呈菜花狀或絨毛狀外觀。腫瘤根部常有細(xì)蒂與正常組織相連(圖6-11A)。鏡下，每一乳頭表面覆蓋增生的鱗狀上皮或者移行上皮，乳頭軸心由具有血管的分支狀結(jié)締組織間質(zhì)構(gòu)成(圖6-11B)。鱗狀上皮乳頭狀瘤臨床常見(jiàn)于外陰、鼻腔、喉等處。其發(fā)生可能與人類乳頭狀瘤病毒的感染有關(guān)。外耳道、陰莖等處的鱗狀上皮乳頭狀瘤較易發(fā)生惡變而形成鱗狀細(xì)胞癌。移行上皮乳頭狀瘤可見(jiàn)于膀胱、輸尿管和腎盂。膀胱的移行上皮乳頭狀瘤更容易惡變。

2.腺瘤(adenoma)由腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生的良性腫瘤，多見(jiàn)于甲狀腺、卵巢、乳腺、涎腺和腸等處。粘膜腺的腺瘤多呈息肉狀。腺器官內(nèi)的腺瘤則多呈結(jié)節(jié)狀，且常有包膜，與周?chē)�正常組織分界清楚。腺瘤的腺體與其起源的腺體不僅在形態(tài)上相似，而且常具有一定的分泌功能，但排列結(jié)構(gòu)不同。

根據(jù)腺瘤的組成成分或形態(tài)特點(diǎn)，又可將其分為囊腺瘤、纖維腺瘤、多形性腺瘤和息肉狀腺瘤等類型。

(1)囊腺瘤(cystadenoma)：由于腺瘤中的腺體分泌物淤積，腺腔逐漸擴(kuò)大并互相融合，肉眼上可見(jiàn)到大小不等的囊腔。囊腺瘤常發(fā)生于卵巢，偶見(jiàn)于甲狀腺及胰腺。卵巢囊腺瘤主要有兩種類型：一種為腺上皮向囊腔內(nèi)呈乳頭狀生長(zhǎng)，并分泌漿液，故稱為漿液性乳頭狀囊腺瘤(serouspapillary cystadenoma) (圖6-12)；另一種分泌粘液，常為多房性，囊壁光滑，少有乳頭狀增生，稱為粘液性囊腺瘤(mucinouscystadenoma)(圖12-22)。其中漿液性乳頭狀囊腺瘤較易發(fā)生惡變，轉(zhuǎn)化為漿液性囊腺癌(serouscystadenocarcinoma)。

(2)纖維腺瘤(fibroadenoma)：常發(fā)生于女性乳腺，是乳腺常見(jiàn)的良性腫瘤。腫瘤有完整包膜，切面分葉狀、有裂隙(圖6-4)。鏡下，見(jiàn)乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，上皮增生；纖維間質(zhì)增生明顯并有粘液樣變，常擠壓導(dǎo)管(圖12-34)。以前認(rèn)為纖維腺瘤的腺體和間質(zhì)共同構(gòu)成腫瘤的實(shí)質(zhì)，近來(lái)證明，增生的間質(zhì)才是腫瘤的實(shí)質(zhì)。

(3)多形性腺瘤(pleomorophicadenoma)：由腺組織、粘液樣及軟骨樣組織等多種成分混合組成。常發(fā)生于涎腺，特別是腮腺，過(guò)去曾稱之為混合瘤(mixedtumor)。目前一般認(rèn)為此瘤是由腮腺閏管上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞發(fā)生的一種腺瘤。由于增生的肌上皮細(xì)胞之間可出現(xiàn)粘液樣基質(zhì)，并可化生為軟骨樣組織，從而構(gòu)成多形性特點(diǎn)(圖6-13)。本瘤生長(zhǎng)緩慢，但切除后可復(fù)發(fā)，少數(shù)可以發(fā)生惡變。

(4)息肉狀腺瘤(polypousadenoma)：又稱腺瘤性息肉。發(fā)生于粘膜，可呈息肉

狀、乳頭狀或絨毛狀，有蒂與粘膜相連(圖6-14)。多見(jiàn)于直腸和結(jié)腸。表面呈乳頭狀或絨毛狀者惡變率較高。結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病常有家族遺傳性，不但癌變率高，并易早期發(fā)生癌變。  

 (二)惡性上皮組織腫瘤

 癌多見(jiàn)于40歲以上的人群，是人類最常見(jiàn)的一類惡性腫瘤。癌常以浸潤(rùn)性生長(zhǎng)為主，故與周?chē)�組織分界不清。發(fā)生在皮膚、粘膜表面者外觀上常呈息肉狀、蕈傘狀或菜花狀，表面常有壞死及潰瘍形成；發(fā)生在器官內(nèi)的常為不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀并呈樹(shù)根狀或蟹足狀向周?chē)�組織浸潤(rùn)。切面常為灰白色，質(zhì)地較硬，較干燥。鏡下，癌細(xì)胞可呈腺狀、巢狀或條索狀排列，與間質(zhì)分界清楚。低分化或未分化癌的癌細(xì)胞在間質(zhì)內(nèi)呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與間質(zhì)分界不清。可借助網(wǎng)狀纖維染色和免疫組化進(jìn)行鑒別，如網(wǎng)狀纖維出現(xiàn)在癌巢的周?chē)�而不�?jiàn)于癌細(xì)胞之間；癌細(xì)胞表達(dá)上皮性標(biāo)記如細(xì)胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)等。

癌的常見(jiàn)類型有以下幾種：

1.鱗狀細(xì)胞癌(squamouscell carcinoma) 簡(jiǎn)稱鱗癌，常發(fā)生在身體原有鱗狀上皮覆蓋的部位，如皮膚、口腔、唇、子宮頸、陰道、食管、喉、陰莖等處，也可發(fā)生在有鱗狀上皮化生的其它非鱗狀上皮覆蓋部位，如支氣管、膽囊、腎盂等處。肉眼上常呈菜花狀，也可因壞死脫落而形成潰瘍狀，癌組織同時(shí)向深層浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。鏡下，癌細(xì)胞呈巢狀分布，與間質(zhì)界限清楚。分化好的鱗癌癌巢，細(xì)胞間可見(jiàn)到細(xì)胞間橋，在癌巢的中央可出現(xiàn)層狀的角化物，稱為角化珠(keratinpearl)或癌珠(圖6-15)。分化較差的鱗癌無(wú)角化珠形成，甚至也無(wú)細(xì)胞間橋，細(xì)胞異型性明顯并見(jiàn)較多的核分裂像。

2.基底細(xì)胞癌(basalcell carcinoma) 由表皮原始上皮芽或基底細(xì)胞發(fā)生，多見(jiàn)于老年人面部如眼瞼、頰及鼻翼等處。癌巢主要由濃染的基底細(xì)胞樣癌細(xì)胞構(gòu)成(圖6-16)。此癌生長(zhǎng)緩慢，表面常形成潰瘍，并可浸潤(rùn)破壞深層組織。但幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)放射治療很敏感，臨床上呈低度惡性經(jīng)過(guò)。

3.移行細(xì)胞癌(transitionalcell carcinoma) 來(lái)自膀胱或腎盂等處的移行上皮，臨床上常有無(wú)痛性血尿。腫瘤常為多發(fā)，呈乳頭狀或菜花狀，可潰破形成潰瘍或廣泛浸潤(rùn)深層組織。鏡下，癌細(xì)胞似移行上皮，呈多層排列，有異型性(圖6-17)。一般按細(xì)胞異型性和浸潤(rùn)情況分I、II、III級(jí)。

4.腺癌(adenocarcinoma)是從腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生的惡性腫瘤。根據(jù)其形態(tài)結(jié)構(gòu)和分化程度，可分為管狀或乳頭狀腺癌、實(shí)性癌和粘液癌。

(1)管狀或乳頭狀腺癌(tubularor papillary adenocarcinoma)：較多見(jiàn)于胃、腸、甲狀腺、膽囊、子宮體和卵巢等處。癌細(xì)胞形成大小不等、形狀不一、排列不規(guī)則的腺樣結(jié)構(gòu)，即癌巢，細(xì)胞常排列成多層，核大小不一，核分裂像多見(jiàn)(圖6-18)。當(dāng)腺癌伴有大量乳頭狀結(jié)構(gòu)時(shí)稱為乳頭狀癌；腺腔高度擴(kuò)張呈囊狀的腺癌稱為囊腺癌；伴乳頭狀生長(zhǎng)的囊腺癌稱為乳頭狀囊腺癌。

 (2)實(shí)性癌(solidcarcinoma)：屬低分化的腺癌，惡性程度較高。多發(fā)生于乳腺，少數(shù)可發(fā)生于胃及甲狀腺。癌巢為實(shí)體性，無(wú)腺樣結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見(jiàn)。有的癌巢小而少，間質(zhì)結(jié)締組織多，質(zhì)地硬，稱為硬癌(scirrhouscarcinoma)(圖6-19)；有的則癌巢較大而多，間質(zhì)結(jié)締組織相對(duì)較少，并可伴有較豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，質(zhì)軟如腦髓，稱為髓樣癌(medullarycarcinoma)(圖6-20)。

(3)粘液癌(mucoidcarcinoma)：常見(jiàn)于胃和大腸。肉眼觀，癌組織呈灰白色半透明如膠凍樣，又稱為膠樣癌(colloidcarcinoma)。鏡下一種為粘液可堆積在腺腔內(nèi)，并可由于腺體的崩解而形成粘液湖，當(dāng)癌組織中粘液成分超過(guò)50%，則稱其為粘液腺癌(圖6-21)；另一種為粘液聚積在癌細(xì)胞內(nèi)，將核擠向一側(cè)，使該細(xì)胞呈印戒狀，以這種細(xì)胞為主要成分則稱為印戒細(xì)胞癌(signet－ringcell carcinoma) (圖6-22)。印戒細(xì)胞癌早期則可有廣泛的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。

  (三)癌前病變、非典型性增生及原位癌

正確認(rèn)識(shí)癌前病變、非典型增生及原位癌是防止腫瘤發(fā)生發(fā)展、利于腫瘤早期診斷和治療的重要環(huán)節(jié)。

1.癌前病變(precancerouslesion)  癌前病變是指某些具有癌變潛在可能性的良性病變，如長(zhǎng)期存在即有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘�。例如腸息肉狀腺瘤，不同部位的上皮非典型增生(特別是子宮頸)。這些病變可能有部分轉(zhuǎn)化細(xì)胞而沒(méi)有達(dá)到全部細(xì)胞癌變。因此，早期發(fā)現(xiàn)與及時(shí)治愈癌前病變，對(duì)腫瘤的預(yù)防具有重要的實(shí)際意義。臨床上常見(jiàn)的癌前病變或疾病有以下幾種：①粘膜白斑(leukoplakia)伴上皮非典型增生；②子宮頸糜爛(cervicalerosion)伴上皮非典型增生；③乳腺增生性纖維囊性變(proliferative fibrocysticchange)伴導(dǎo)管上皮異型增生；④結(jié)腸、直腸的息肉狀腺瘤；⑤慢性萎縮性胃炎及胃潰瘍(chronicatrophic gastritis and gastric ulcer)伴腸上皮化生及非典型增生；⑥慢性潰瘍性結(jié)腸炎(chronic ulcerative colitis)；⑦皮膚慢性潰瘍(chronicskin ulcer)伴上皮非典型增生；⑧肝硬化(cirrhosis of the liver)。

正常細(xì)胞從增生到癌變，要經(jīng)過(guò)一個(gè)緩慢而漸進(jìn)的演變過(guò)程，平均為15-20年，并非所有的癌前病變都必然轉(zhuǎn)變?yōu)榘�。而且大多�?shù)的癌目前并未發(fā)現(xiàn)明確的癌前病變。

2.非典型性增生(dysplasia，atypical hyperplasia)  是癌前病變的形態(tài)學(xué)改變。指增生的上皮細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)一定程度的異型性，但還不足以診斷為癌。表現(xiàn)為增生的細(xì)胞大小不一，核大深染，核漿比例增大，核分裂像增多，但一般不見(jiàn)病理性核分裂；細(xì)胞層次增多、排列較亂，極性消失。非典型性增生多發(fā)生于鱗狀上皮，也可發(fā)生于腺上皮。鱗狀上皮的非典型性增生，根據(jù)其異型性程度和或累及范圍可分為輕、中、重度三級(jí)(圖6-23)。輕、中度非典型性增生(分別累及上皮層下部的1/3和2/3)，在病因消除后可恢復(fù)正常。而重度非典型性增生(累及上皮層下部超過(guò)2/3尚未達(dá)全層)則很難逆轉(zhuǎn)，常轉(zhuǎn)變?yōu)榘�。近年�?lái)提出的上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia)的概念，將輕、中、重度非典型性增生分別稱為上皮內(nèi)瘤變Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)，并將原位癌也列入上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)。

以往常把非典型增生與異型增生作為同義詞使用，近年有些學(xué)者建議，把具有明顯細(xì)胞異型性和結(jié)構(gòu)異型性的非典型增生，又稱為異型增生。

3.原位癌(carcinomain situ)  指異型增生的細(xì)胞已累及上皮的全層，但尚未侵破基底膜而向下浸潤(rùn)生長(zhǎng)者。例如子宮頸，食管及皮膚的原位癌(圖6-24)。鱗狀上皮原位癌有時(shí)可累及粘膜腺體，尚未侵破腺體基底膜，仍是原位癌，稱為原位癌累及腺體(圖6-25)。此外，當(dāng)乳腺小葉腺泡發(fā)生癌變而尚未侵破基底膜者，可稱為小葉原位癌。原位癌是一種早期癌，如果早期發(fā)現(xiàn)和積極治療，可防止其發(fā)展為浸潤(rùn)性癌，從而提高癌瘤的治愈率。

二、間葉組織腫瘤

(一)良性間葉組織腫瘤

  這類腫瘤分化程度高，其組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)、質(zhì)地和顏色等均與其來(lái)源的

正常組織相似。腫瘤多呈膨脹性生長(zhǎng)，生長(zhǎng)緩慢有包膜。其中常見(jiàn)類型有：

1.纖維瘤(fibroma)  外觀呈結(jié)節(jié)狀，有包膜，切面灰白色，可見(jiàn)編織狀的條紋，質(zhì)地韌硬，常見(jiàn)于四肢及軀干的皮下(圖6-26)。瘤細(xì)胞由分化良好的纖維細(xì)胞構(gòu)成，呈編織狀排列，瘤細(xì)胞間有豐富的膠原纖維(圖6-27)。此瘤生長(zhǎng)緩慢，手術(shù)切除后不再?gòu)?fù)發(fā)。

 2.脂肪瘤(lipoma)  常見(jiàn)于背、肩、頸及四肢近端的皮下組織。外觀為扁圓形或分葉狀，有包膜、質(zhì)地柔軟，切面色淡黃，有油膩感。腫瘤大小不一，常為單發(fā)性，亦可為多發(fā)性(脂肪瘤病，lipomatosis)。鏡下與正常脂肪組織的主要區(qū)別在于有包膜(圖6-28)和纖維間隔。脂肪瘤一般無(wú)癥狀，極少惡變，手術(shù)易切除。

  3.脈管瘤   分為血管瘤(hemangioma)及淋巴管瘤(lymphangioma)兩類，其中血管瘤最常見(jiàn)，多為先天性，常見(jiàn)于兒童的頭面部皮膚。內(nèi)臟血管瘤以肝臟最多見(jiàn)。病理學(xué)將血管瘤分為毛細(xì)血管瘤(由增生的毛細(xì)血管構(gòu)成)(圖6-29a)、海綿狀血管瘤(由擴(kuò)張的血竇構(gòu)成)(圖6-29b)及混合型血管瘤(即兩種改變并存)三種。肉眼上無(wú)包膜，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，在皮膚或粘膜可呈突起的鮮紅斑塊，或呈暗紅、紫紅色斑，內(nèi)臟血管瘤多呈結(jié)節(jié)狀。血管瘤一般隨身體發(fā)育而長(zhǎng)大，成年后即停止發(fā)展，較小者可自然消退。

淋巴管瘤由增生的淋巴管構(gòu)成，內(nèi)含淋巴液。淋巴管可呈囊性擴(kuò)大并互相融合，內(nèi)含大量淋巴液，稱為囊狀水瘤(cystic hydroma)，多見(jiàn)于小兒頸部。

4.平滑肌瘤(leimyoma)  最多見(jiàn)于子宮(圖6-30A)，其次為胃腸道。瘤組織由形態(tài)比較一致的梭形平滑肌細(xì)胞構(gòu)成。瘤細(xì)胞互相編織呈束狀或呈柵狀排列，核呈長(zhǎng)桿狀，兩端純圓，核分裂像少見(jiàn)(圖6-30B)。

5.骨瘤(osteoma) 好發(fā)于頭面骨和頜骨，也可累及四肢骨，表現(xiàn)為局部隆起。鏡下見(jiàn)腫瘤由成熟骨質(zhì)組成，但失去正常骨質(zhì)的結(jié)構(gòu)和排列方向(圖6-31)。

6.軟骨瘤(chondroma)  自骨膜發(fā)生并向外突起者，稱外生性軟骨瘤。發(fā)生于手足短骨和四肢長(zhǎng)骨等骨干的骨髓腔內(nèi)者，稱為內(nèi)生性軟骨瘤。肉眼切面呈淡藍(lán)色或銀白色，半透明，可有鈣化或囊性變。鏡下見(jiàn)瘤組織由成熟透明軟骨組成，呈不規(guī)則分葉狀(圖6-32)。位于盆骨、胸骨、肋骨、四肢長(zhǎng)骨或椎骨的軟骨瘤易惡變；發(fā)生在指(趾)骨的軟骨瘤極少惡變。

(二)惡性間葉組織腫瘤

惡性間葉組織腫瘤統(tǒng)稱肉瘤。肉瘤比癌少見(jiàn)，多發(fā)于青少年。肉眼呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀。由于其生長(zhǎng)較快，除浸潤(rùn)性生長(zhǎng)外，也可擠壓周?chē)�組織形成假包膜。肉瘤體積常較大，質(zhì)軟，切面多呈灰紅色或灰白色，質(zhì)地細(xì)膩，濕潤(rùn)，呈魚(yú)肉狀，故稱肉瘤。肉瘤易發(fā)生出血、壞死、囊性變等繼發(fā)改變。鏡下，肉瘤細(xì)胞大多彌漫分布，不形成細(xì)胞巢，與間質(zhì)分界不清，肉瘤細(xì)胞間有纖細(xì)的網(wǎng)狀纖維。腫瘤間質(zhì)結(jié)締組織少，但血管豐富，故肉瘤先易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。免疫組織化學(xué)染色肉瘤細(xì)胞表達(dá)間葉組織標(biāo)記如波形蛋白(vimentin)。上述特點(diǎn)與癌有所不同(表6-3)。區(qū)分癌與肉瘤，對(duì)腫瘤的病理診斷及臨床治療均有實(shí)際意義。

表6-3  癌與肉瘤的區(qū)別

常見(jiàn)的肉瘤有以下幾種：

1.纖維肉瘤(fibrosarcoma)  來(lái)自纖維結(jié)締組織的肉瘤，其發(fā)生部位與纖維瘤相似，以四肢皮下組織為多見(jiàn)。分化好的纖維肉瘤，瘤細(xì)胞多呈棱形，異型性小，與纖維瘤有些相似；分化差者有明顯異型性(圖6-33AB)。纖維肉瘤分化好者

生長(zhǎng)緩慢， 轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)少見(jiàn)；分化差者生長(zhǎng)快，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，切除后易復(fù)發(fā)。

2.脂肪肉瘤(liposarcoma)  是肉瘤中較常見(jiàn)的一種。多見(jiàn)于40歲以上的成人，常發(fā)生在大腿及腹膜后等深部軟組織。肉眼觀大多數(shù)腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，表面常有一層假包膜，黃紅色有油膩感，有時(shí)可呈魚(yú)肉狀或粘液樣外觀。鏡下，腫瘤細(xì)胞大小形態(tài)各異，可見(jiàn)分化差的星形、梭形、小圓形或呈明顯異型性和多樣性的脂肪母細(xì)胞，胞漿內(nèi)含有大小不等脂肪空泡(圖6-34)，也可見(jiàn)成熟的脂肪細(xì)胞。免疫組化顯示S-100蛋白陽(yáng)性。以分化成熟的脂肪細(xì)胞為主時(shí)，稱為高分化脂肪肉瘤；間質(zhì)有明顯粘液變性和大量血管網(wǎng)形成者，稱為粘液樣型脂肪肉瘤；當(dāng)以分化差的小圓形脂肪母細(xì)胞為主時(shí)，稱為圓型細(xì)胞型脂肪肉瘤；以多形性脂肪母細(xì)胞為主時(shí)，稱為多形性脂肪肉瘤。后二者惡性程度高，易有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3.橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)  是兒童中除白血病以外最常見(jiàn)的惡性腫瘤。主要見(jiàn)于10歲以下嬰幼兒和兒童，少見(jiàn)于青少年和成人。兒童好發(fā)于鼻腔、眼眶、泌尿生殖道等腔道器官，成人見(jiàn)于頭頸部及腹膜后，偶可見(jiàn)于四肢。腫瘤由不同分化階段的橫紋肌母細(xì)胞組成。免疫組化顯示結(jié)蛋白(desmin)和肌紅蛋白(myoglobin)陽(yáng)性。分化較高者胞漿內(nèi)可見(jiàn)縱紋和橫紋。根據(jù)瘤細(xì)胞的分化程度、排列結(jié)構(gòu)和大體特點(diǎn)可分為三種類型：①胚胎性，瘤細(xì)胞較小，分化很低；②腺

泡狀，瘤細(xì)胞排列呈腺泡狀；③多形性橫紋肌肉瘤，瘤細(xì)胞形態(tài)多種多樣(圖6-35)。橫紋肌肉瘤惡性程度均很高，生長(zhǎng)迅速，易早期發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，如不及時(shí)治療，預(yù)后極差，約90％以上五年內(nèi)死亡。

4.平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)  較多見(jiàn)于子宮及胃腸道，偶可見(jiàn)于腹膜后、腸系膜，大網(wǎng)膜及皮下軟組織�；颊叨嘁�(jiàn)于中老年人。肉瘤細(xì)胞多呈梭形，呈輕重不等的異型性。免疫組化顯示結(jié)蛋白(desmin)和平滑肌性肌動(dòng)蛋白(actin(SM))陽(yáng)性。核分裂像的多少對(duì)判定其惡性程度有重要意義(圖6-36)。超過(guò)10個(gè)核分裂像/50個(gè)高倍視野者通常表明惡性，其他特點(diǎn)還有腫瘤大小(超過(guò)5cm)、壞死、浸潤(rùn)?quán)徑�組織和器官、高核漿比。惡性程度高者手術(shù)后易復(fù)發(fā)，可經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至肺、肝及其他器官。近年研究證實(shí)，胃腸道的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤實(shí)際上多數(shù)為來(lái)源于胃腸道的Cajal細(xì)胞(一種具有起搏功能與胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)的細(xì)胞)的腫瘤，免疫組化顯示CD117和CD34陽(yáng)性，稱其為胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal tract stroma tumor，GIST)。其惡性標(biāo)準(zhǔn)參照胃腸道平滑肌肉瘤標(biāo)準(zhǔn)。

5.血管肉瘤(hemangiosarcoma)   血管肉瘤起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，有時(shí)又稱惡性血管內(nèi)皮瘤，可發(fā)生在各器官和軟組織。發(fā)生于軟組織者多見(jiàn)于皮膚，尤以頭面部為多見(jiàn)。腫瘤多隆起于皮膚，呈結(jié)節(jié)狀或丘疹狀，暗紅或灰白色。腫瘤極易壞死出血。鏡下，分化好者瘤組織形成大小不一，形狀不規(guī)則管腔，腫瘤性血管內(nèi)皮細(xì)胞有不同程度異型性，可見(jiàn)核分裂像(圖6-37)；分化差者瘤細(xì)胞常呈團(tuán)片狀增生，血管腔可不明顯，瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見(jiàn)。免疫組化顯示第八因子和CD34陽(yáng)性。血管肉瘤一般惡性程度較高，常在局部淋巴結(jié)、肝、肺和骨等處形成轉(zhuǎn)移。Kaposi肉瘤見(jiàn)第15章性病節(jié)。

6.惡性纖維性組織細(xì)胞瘤(malignant fibrous histiocytoma,MFH) 是一種由纖維母細(xì)胞、組織細(xì)胞、巨細(xì)胞和炎癥細(xì)胞組成，并排列成車(chē)幅狀結(jié)構(gòu)(storiform)的惡性腫瘤(圖6-38)，又稱纖維組織細(xì)胞肉瘤、惡性纖維黃色瘤、軟組織惡性巨細(xì)胞瘤、惡性黃色肉芽腫。免疫組化顯示抗胰糜蛋白酶(AACT)和CD68陽(yáng)性。本病可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多見(jiàn)。腫瘤主要發(fā)生在肢體，尤以下肢多見(jiàn)，其次是腹膜后和腹腔。此瘤惡性程度較高，手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

7.骨巨細(xì)胞瘤(bonegiant－cell tumor) 是一種由較肥碩的梭形或橢圓形單核基質(zhì)細(xì)胞和大量破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞構(gòu)成的侵襲性腫瘤(圖6-39B)，又稱破骨細(xì)胞瘤(osteclastoma)，其組織來(lái)源仍不清楚。骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病率較高，在我國(guó)僅次于骨軟骨瘤和骨肉瘤而居骨腫瘤的第三位。絕大多數(shù)骨巨細(xì)胞瘤患者在20-40歲之間，15歲以下罕見(jiàn)，10歲以下極罕見(jiàn)。骨巨細(xì)胞瘤最常發(fā)生在長(zhǎng)骨的骨端，常見(jiàn)于股骨下端、脛骨上端與橈骨下端，呈溶骨性。肉眼觀，瘤組織呈灰紅色，質(zhì)軟而脆，常伴有出血、壞死、囊性變而呈多彩性，瘤體周?chē)�常有菲薄的骨�?圖6-39A)。X線表現(xiàn)為肥皂泡樣陰影。以往曾根據(jù)組織學(xué)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤進(jìn)行分級(jí)，但并不令人滿意。根據(jù)X線特點(diǎn)可將巨細(xì)胞瘤分為三類(Ⅰ級(jí)：安靜型；Ⅱ級(jí)：活躍

型；Ⅲ級(jí)：侵襲型)，比組織學(xué)特點(diǎn)判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療更重要。安靜型一般預(yù)后要好些。骨巨細(xì)胞瘤病灶內(nèi)切除(刮除)后，約20-50％復(fù)發(fā)，5-10％發(fā)生惡性變，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維肉瘤和骨肉瘤。

   8.骨肉瘤(osteosarcoma)  起源于骨母細(xì)胞，是最常見(jiàn)的骨惡性腫瘤。常見(jiàn)于青少年。好發(fā)于四肢長(zhǎng)骨，尤其是股骨下端和脛骨上端。肉眼觀腫瘤位于長(zhǎng)骨干骺端，呈梭形膨大，切面灰白色魚(yú)肉狀，常見(jiàn)出血壞死，侵犯破壞骨皮質(zhì)，并可侵犯周?chē)�組織(圖6-40a)。腫瘤表面的骨外膜常被瘤組織掀起，上下兩端可見(jiàn)骨皮質(zhì)和掀起的骨外膜之間形成三角形隆起，在X線上稱為Codman三角。此外，在被

掀起的骨外膜和骨皮質(zhì)之間可形成與骨表面垂直的放射狀反應(yīng)性新生骨小梁，在X線上表現(xiàn)為日光放射狀陰影，這種現(xiàn)象與Codman三角對(duì)骨肉瘤的診斷具有特異性。鏡下見(jiàn)瘤細(xì)胞由明顯異型性的梭形或多邊形肉瘤細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞可直接形成腫瘤性骨樣組織或骨組織是病理診斷骨肉瘤的最重要組織學(xué)依據(jù)(圖6-40b)。骨肉瘤內(nèi)還可見(jiàn)軟骨肉瘤和纖維肉瘤樣成分。骨肉瘤呈高度惡性，生長(zhǎng)迅速，常在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有血行轉(zhuǎn)移至肺。

三、神經(jīng)外胚葉源性腫瘤

神經(jīng)外胚葉起源的腫瘤種類繁多，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、周?chē)�神�?jīng)系統(tǒng)腫瘤、能分泌多肽激素及胺的APUD系統(tǒng)來(lái)源的腫瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、色素痣和黑色素瘤等�，F(xiàn)僅將后三者分述如下，其余見(jiàn)各論中有關(guān)章節(jié)。

1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)  是來(lái)源于視網(wǎng)膜胚基的惡性腫瘤。絕大多數(shù)發(fā)生在3歲以內(nèi)的嬰幼兒，6歲以上罕見(jiàn)。7％在出生時(shí)即已存在。大約40％的病人具有家族性，是一種常染色體的顯性遺傳性疾病。另60％的病人是散發(fā)的。多為單側(cè)，雙側(cè)者占26～30％。肉眼觀腫瘤為灰白色或黃色的結(jié)節(jié)狀物，切面有明顯的出血及壞死，并可見(jiàn)鈣化。腫瘤最初在視網(wǎng)膜上生長(zhǎng)，以后向周?chē)�浸�?rùn)性生長(zhǎng)。鏡下見(jiàn)腫瘤由小圓形細(xì)胞構(gòu)成，核圓形、深染，核分裂像多見(jiàn)，有的瘤細(xì)胞圍繞一空腔作放射狀排列，形成菊形團(tuán)(圖6-41)。轉(zhuǎn)移一般不常見(jiàn)，如發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)多經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至骨、肝、肺、腎等處。淋巴道轉(zhuǎn)移只在眼眶軟組織被累及時(shí)才發(fā)生，多轉(zhuǎn)移到耳前及頸淋巴結(jié)。預(yù)后不良，多在發(fā)病后一年半左右死亡。偶見(jiàn)自發(fā)性消退。

2.色素痣與黑色素瘤

(1)皮膚色素痣(pigmentednevus)   來(lái)源于表皮基底層的黑色素細(xì)胞(痣細(xì)胞)，為良性錯(cuò)構(gòu)性增生性病變，但有的可惡變成為黑色素瘤。根據(jù)其在皮膚組織內(nèi)發(fā)生的部位不同，可分為交界痣(即痣細(xì)胞在表皮和真皮的交界處生長(zhǎng)，形成痣細(xì)胞巢，此型較易惡變)，皮內(nèi)痣(是最常見(jiàn)的一種，痣細(xì)胞在真皮內(nèi)呈巢狀或條索狀排列)和混合痣(即交界痣和皮內(nèi)痣兼而有之)三種(圖6-42)。如色素痣的色素加深，體積增大，生長(zhǎng)加快或破潰，發(fā)炎或出血等可能是惡變的象征。

(2)黑色素瘤(melanoma)  又稱惡性黑色素瘤，是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤。大多見(jiàn)于30歲以上成人，發(fā)生于皮膚者以足底、外陰及肛門(mén)周?chē)�多�?jiàn)�？梢砸婚_(kāi)始即為惡性，但通常由交界痣惡變而來(lái)。此瘤也可發(fā)生于粘膜和內(nèi)臟器官。肉眼觀腫瘤突出或稍突出于皮膚表面，多呈黑色，與周?chē)�組織界限不清(圖6-43A)。鏡下黑色素瘤的組織結(jié)構(gòu)呈多樣性，瘤細(xì)胞可呈巢狀、條索狀或腺泡樣

排列。瘤細(xì)胞可呈多邊形或梭形，核大，常有粗大的嗜酸性核仁(圖6-43B)。胞漿內(nèi)可有黑色素顆粒。無(wú)黑色素的黑色素瘤，免疫組織化學(xué)染色黑色素瘤(melanoma)和S－100蛋白陽(yáng)性有助于診斷。電鏡下，瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)含有少數(shù)典型的黑色素小體  (melanosome)或前黑色素小體(premelanosome)。黑色素瘤的預(yù)后多數(shù)較差，晚期可有淋巴道及血道轉(zhuǎn)移。因此，早期診斷和及時(shí)治療十分重要。黑色素瘤患者有的采用瘤苗治療效果較好。

四、多種組織構(gòu)成的腫瘤

由兩種或兩種以上不同類型的組織構(gòu)成的腫瘤，稱為混合瘤。最復(fù)雜的混合瘤是畸胎瘤，由來(lái)源于多個(gè)胚層的各種類型組織混雜在一起構(gòu)成，有如一個(gè)畸形的胎兒。此外，腎母細(xì)胞瘤和癌肉瘤因成分多樣也屬于混合瘤。

(一)畸胎瘤(teratoma)

畸胎瘤是來(lái)源于性腺或胚胎剩件中的全能細(xì)胞，多含有兩個(gè)以上胚層的多種多樣組織成分，排列結(jié)構(gòu)錯(cuò)亂。根據(jù)外觀又可分為囊性和實(shí)性兩種；根據(jù)其組織分化成熟程度不同，又分為皮樣囊腫(dermoid cyst)(圖6-44)、(也稱成熟畸胎瘤或良性畸胎瘤)和不成熟畸胎瘤(惡性畸胎瘤)�；�胎瘤常發(fā)生于卵巢和睪丸，偶爾可見(jiàn)于縱隔、骶尾部、腹膜、松果體等部位。實(shí)性者多為惡性(詳見(jiàn)第十二章中卵巢腫瘤部分)。

(二)腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma)

又稱Wilms瘤(見(jiàn)第十一章泌尿系統(tǒng)疾病)。

(三)癌肉瘤(carcinosarcoma)

同一腫瘤中既有癌又有肉瘤成分者稱為癌肉瘤。癌的成分可為鱗癌(圖6-45)、移行細(xì)胞癌、腺癌或未分化癌等；肉瘤成分可為纖維肉瘤(圖6-46)，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等。癌和肉瘤成分可按不同比例混合，通常含癌和肉瘤成分各一種，偶爾不止一種，如腺癌與平滑肌肉瘤和骨肉瘤混合。癌肉瘤的發(fā)生有多種假說(shuō)，如上皮組織和間葉組織同時(shí)惡變；多能干細(xì)胞向癌和肉瘤兩種方向分化；癌細(xì)胞誘導(dǎo)其間質(zhì)成分惡變等。一些低分化癌，癌細(xì)胞可以表現(xiàn)為梭形或多形性，有瘤巨細(xì)胞出現(xiàn)，類似于肉瘤樣形態(tài)，免疫組織化學(xué)染色瘤細(xì)胞僅上皮細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性，則不屬于癌肉瘤，而稱為肉瘤樣癌(Sarcomatoid carcinoma)。

附：瘤樣病變(tumor like conditions)

瘤樣病變是指局部形成與真性腫瘤相似的非腫瘤性病變，臨床表現(xiàn)為局部組織的增生或形成局部腫塊。瘤樣病變本質(zhì)為良性增生性病變、化生或囊性病變等，包括上皮異型增生、化生、組織異位、增生性炎(包括炎性假瘤、炎性息肉、肉芽腫性炎等)及囊腫。在臨床上瘤樣病變需與真性腫瘤相鑒別，如肺炎性假瘤，常易與肺癌相混淆，常需術(shù)中冰凍確診。

第八節(jié) 腫瘤的病因?qū)W與發(fā)病學(xué)概要

腫瘤的病因?qū)W是研究腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素。目前對(duì)癌基因和抑癌基因的研究結(jié)果表明，腫瘤從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是基因病。環(huán)境和遺傳性致癌因素是引起基因改變的始動(dòng)環(huán)節(jié)，二者可能以協(xié)同或序貫的方式引起細(xì)胞非致死性DNA損傷，從而激活原癌基因或(和)滅活腫瘤抑制基因，繼而引起附加細(xì)胞周期調(diào)控基因、凋亡調(diào)節(jié)基因和(或)DNA修復(fù)基因和表達(dá)的改變，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化(transformation)(圖6-47)。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可先呈多克隆性增生，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的多階段的演進(jìn)過(guò)程，其中某一個(gè)克隆相對(duì)無(wú)止境的增生，然后通過(guò)附加突變，選擇性地形成具有不同特點(diǎn)的亞克隆(異質(zhì)化)，從而獲得浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力，形成惡性腫瘤。

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

與腫瘤發(fā)生有關(guān)的原癌基因、癌基因和腫瘤抑制基因等，實(shí)際上是對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化起正向或反向調(diào)節(jié)的基因，在保持機(jī)體的正常功能方面起重要作用。如果這些基因發(fā)生異常改變，則可能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。

(一)癌基因

1．原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物  原癌基因(proto-oncogene)和癌基因(oncogene)的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代分子生物學(xué)的重大成就之一。Bishop和Varmus利用某些逆轉(zhuǎn)錄病毒在動(dòng)物體內(nèi)誘發(fā)腫瘤，并能在體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞，因此將這些能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞的RNA片斷稱為病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)。后來(lái)在正常細(xì)胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)存在與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列，稱為細(xì)胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)，如c-ras,c-myc等。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可因多種因素的作用而被激活成為癌基因。

原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多數(shù)是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)十分重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)以及核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)等。表6-4示常見(jiàn)的癌基因及其產(chǎn)物、激活機(jī)制和相關(guān)的人類腫瘤。

表6-4  主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤

2．原癌基因的激活  原癌基因在各種環(huán)境或遺傳因素作用下被激活變?yōu)榘┗�因，其激活方式有：①點(diǎn)突變，如ras原癌基因第1外顯子的第12號(hào)密碼子從GGC突變?yōu)镚TC，相應(yīng)編碼的氨基酸從甘氨酸變?yōu)槔i氨酸，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生異常蛋白；②染色體重排，包括易位和倒轉(zhuǎn)，如Burkitt淋巴瘤的t(8；14)易位，使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的過(guò)度表達(dá)；③基因擴(kuò)增，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤的N-myc原癌基因可復(fù)制幾百個(gè)拷貝，出現(xiàn)雙微小體和均染區(qū)；④啟動(dòng)子插入，使原癌基因過(guò)度表達(dá)，產(chǎn)生過(guò)量的結(jié)構(gòu)正常的促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)蛋白。

癌基因編碼的蛋白質(zhì)(癌蛋白，oncoprotein)與原癌基因的正常產(chǎn)物有量或結(jié)構(gòu)上的不同，可通過(guò)以下方式影響其靶細(xì)胞：①生長(zhǎng)因子增加；②生長(zhǎng)因子受體增加；③產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；④產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等。癌蛋白通過(guò)改變正常靶細(xì)胞的生長(zhǎng)與代謝，促進(jìn)細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化成為腫瘤。如正常細(xì)胞的生長(zhǎng)因子受體受到刺激后，ras蛋白從與GDP結(jié)合的非活化狀態(tài)變?yōu)榕cGTP結(jié)合的活化狀態(tài)，從而引起核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄活化，產(chǎn)生c-myc蛋白，使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，然后，GTP被水解，ras蛋白失活，細(xì)胞又可以恢復(fù)靜止；而在ras原癌基因發(fā)生點(diǎn)突變后，產(chǎn)生的ras癌蛋白一旦與GTP結(jié)合后，便不能被水解，使得細(xì)胞處于持續(xù)地增殖狀態(tài)，從而為腫瘤的形成提供了條件。

(二)腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)

腫瘤抑制基因是正常細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)基因，其編碼的蛋白質(zhì)能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。其功能的喪失則可能促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活主要是通過(guò)等位基因的兩次突變、缺失(純合子)和甲基化的方式實(shí)現(xiàn)的。目前了解最多的腫瘤抑制基因是Rb基因和p53基因，它們的產(chǎn)物都是調(diào)控核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期的核蛋白。腫瘤抑制基因根據(jù)其作用機(jī)制分為管理基因(caretaker)和看門(mén)基因(gatekeeper)，前者作用是通過(guò)修復(fù)DNA損傷以維持基因組完整性，如BRCA1、BRCA2等；后者作用是抑制帶損傷DNA的細(xì)胞增殖或促進(jìn)其死亡，如P53、Rb、APC等。表6-5示主要的腫瘤抑制基因功能和相關(guān)的人類腫瘤。

    表6-5 主要的腫瘤抑制基因和相關(guān)的人類腫瘤

(三)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡(apoptosis)的基因及其產(chǎn)物在某些腫瘤的發(fā)生上也起著重要的作用。研究結(jié)果表明bcl-2蛋白可以抑制凋亡，而bax蛋白則可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。正常情況下bcl-2和bax在細(xì)胞內(nèi)保持平衡。如bcl-2蛋白增多,細(xì)胞則長(zhǎng)期存活；如bax蛋白增多，細(xì)胞則進(jìn)入凋亡。野生型的p53蛋白可以誘導(dǎo)bax蛋白合成，促使DNA受損的細(xì)胞進(jìn)入凋亡。凋亡在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有雙重作用，在腫瘤形成前，經(jīng)過(guò)凋亡去除基因受損害或不能修復(fù)的細(xì)胞，可有效地防止其轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞；而在腫瘤形成后凋亡基因失活或抗凋亡基因功能增強(qiáng)，則會(huì)使腫瘤迅速生長(zhǎng)。

正常細(xì)胞內(nèi)存在DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因，當(dāng)損傷因素引起輕微的DNA損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因?qū)ζ溥M(jìn)行及時(shí)的修復(fù)。當(dāng)DNA損傷嚴(yán)重，不能修復(fù)時(shí)，將發(fā)生凋亡。因此，與凋亡調(diào)節(jié)基因一樣，DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因?qū)�維持機(jī)體遺傳基因組的穩(wěn)定非常重要。在一些有遺傳性DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因突變或缺失的人中，腫瘤的發(fā)病率極高，也說(shuō)明了這一點(diǎn)。

(四)端粒、端粒酶和腫瘤

正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進(jìn)入老化階段，失去了復(fù)制的能力。而控制細(xì)胞DNA復(fù)制次數(shù)的是位于染色體末端的DNA重復(fù)序列，稱其為端粒(telomeres)。細(xì)胞復(fù)制一次，其端粒就縮短一點(diǎn)。細(xì)胞復(fù)制一定次數(shù)后，端�？s短使得染色體相互融合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。所以端粒可以稱為細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器。在生殖細(xì)胞，由于端粒酶(telomerase)的存在可使縮短的端粒得以恢復(fù)。因此，生殖細(xì)胞有十分強(qiáng)大的自我復(fù)制能力。而在大多數(shù)體細(xì)胞中，由于不含有端粒酶，只能復(fù)制大約50次后而死亡。實(shí)驗(yàn)表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關(guān)。因此，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性抑制的研究可能為腫瘤的治療開(kāi)辟一條新途徑。

(五)多步癌變的分子基礎(chǔ)

惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的多因素參與的分階段的過(guò)程。這已由流行病學(xué)、遺傳學(xué)和化學(xué)致癌的動(dòng)物模型，以及分子遺傳學(xué)研究所證明。要使得細(xì)胞完全惡

性轉(zhuǎn)化，需要多個(gè)基因的改變，包括幾個(gè)癌基因的激活，兩個(gè)以上腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因的改變。以結(jié)腸癌的發(fā)生為例，結(jié)腸從上皮過(guò)度增生到結(jié)腸癌的演進(jìn)過(guò)程中，關(guān)鍵步驟是癌基因的突變和腫瘤抑制基因的失活。這些階梯性積累起來(lái)的不同基因水平的改變，可以通過(guò)形態(tài)學(xué)改變反映出來(lái)(圖6-48)。

二、環(huán)境致癌因素及致癌機(jī)制

(一)化學(xué)致癌因素

到目前為止，已經(jīng)確定了對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)致癌物有1000多種，其中有些可能與人類癌瘤密切相關(guān)。經(jīng)研究表明，化學(xué)致癌物致癌的方式有：①少數(shù)化學(xué)致癌物不需在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化直接致癌，稱為直接作用的化學(xué)致癌物，如烷化劑。②絕大多數(shù)化學(xué)致癌物需經(jīng)體內(nèi)(肝臟)進(jìn)行代謝，活化后才能致癌，稱為間接作用的化學(xué)致癌物，如3.4-苯并芘是間接致癌物，其代謝活化產(chǎn)物是環(huán)氧化物，為終末致癌物。③所有化學(xué)致癌物都具有親電子結(jié)構(gòu)基團(tuán)(如環(huán)氧化物、硫酸酯基團(tuán))，能與細(xì)胞大分子的親核基團(tuán)(如DNA中的鳥(niǎo)嘌呤N-7、C-8，胞嘧啶N-3)共價(jià)結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA突變。④某些化學(xué)致癌物可以由其它無(wú)致癌作用的物質(zhì)的協(xié)同作用而加大。這種增加致癌效應(yīng)的物質(zhì)稱之為促癌物(promoter)，如巴豆油、激素、酚和某些藥物。致癌物引發(fā)的初始變化稱為激發(fā)作用(initation)，而促癌物的協(xié)同作用稱為促進(jìn)作用(promotion)。主要的化學(xué)致癌物有以下幾類：

1.間接作用的化學(xué)致癌物

⑴多環(huán)芳烴   主要存在于石油、煤焦油中。致癌性特別強(qiáng)的有3,4－苯并芘，1,2,5,6－雙苯并蒽， 3－甲基膽蒽及9,10-二甲基苯蒽等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，還可由于有機(jī)物的燃燒而產(chǎn)生。近幾十年肺癌發(fā)病率日益增加，與吸煙和城市大氣污染有密切關(guān)系。煙熏和燒烤的魚(yú)、肉等食品也含有較多的多環(huán)芳烴，據(jù)調(diào)查與某些地區(qū)胃癌的發(fā)病率較高有一定關(guān)系。多環(huán)芳烴在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶p450系統(tǒng)氧化成環(huán)氧化物，后者以其親電子基團(tuán)(不飽和的C-C 鍵)與核酸分子共價(jià)鍵結(jié)合而引起DNA突變。

⑵芳香胺類與氨基偶氮染料

致癌的芳香胺類有乙萘胺、聯(lián)苯胺、4－氨基聯(lián)苯等， 與印染工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率高有關(guān)。芳香胺是在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶p450系統(tǒng)使其N(xiāo)端羥化形成羥胺衍生物，再與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出。在膀胱，葡萄糖苷酸被水解釋放出活化的羥胺而致癌。氨基偶氮染料有奶油黃(人工奶油染料)和猩紅，主要在肝臟代謝，經(jīng)氧化后形成致癌物。

⑶亞硝胺類   具有較強(qiáng)烈致癌作用，并且致癌譜廣。普遍存在于水與食物中，在變質(zhì)的蔬菜和食物中含量更高。亞硝酸鹽可作為肉和魚(yú)類食品保存劑與著色劑進(jìn)入人體；也可由細(xì)菌分解硝酸鹽產(chǎn)生。亞硝酸鹽和二級(jí)胺可在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中合成亞硝胺。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過(guò)羥化作用而活化，形成具有很強(qiáng)反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。我國(guó)河南林縣的流行病學(xué)調(diào)查表明，該地區(qū)食管癌發(fā)病率高與食物中亞硝胺含量高有關(guān)。

⑷真菌毒素   目前已知有數(shù)十種真菌毒素具有致癌性， 研究最多的是黃曲霉素(aflatoxin)。黃曲霉素廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)霉變食品中， 尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多，其致癌性最強(qiáng)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為異環(huán)芳烴，在肝臟通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)的混合功能氧化酶氧化成環(huán)氧化物而致癌。這種毒素主要誘發(fā)肝細(xì)胞性肝癌。我國(guó)和南非肝癌高發(fā)地區(qū)的調(diào)查都顯示，黃曲霉素B1在谷物中的污染水平與肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系。但這些地區(qū)同時(shí)也是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)。分子生物學(xué)的研究表明，黃曲霉素B1的致癌作用是使腫瘤抑制基因p53發(fā)生點(diǎn)突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細(xì)胞慢性損傷和由此引起的肝細(xì)胞持續(xù)增生為黃曲霉素的致癌作用提供了有利條件。因此，HBV感染與黃曲霉素B1污染之間的協(xié)同作用可能是我國(guó)肝癌高發(fā)地區(qū)的主要致癌因素。

2.直接作用的化學(xué)致癌物

此類化學(xué)致癌物不需要體內(nèi)代謝活化即可致癌，但一般致癌作用較弱，致癌時(shí)間長(zhǎng)。

⑴烷化劑與�；瘎�   抗癌藥物中的環(huán)磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亞硝基脲等均屬此類。其在應(yīng)用相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間后可誘發(fā)第二種腫瘤。如在化學(xué)治療痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤和卵巢癌的病人，數(shù)年后可發(fā)生粒細(xì)胞白血病。應(yīng)用此類藥物治療其他疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和Wegener肉芽腫等自身免疫性疾病，以后發(fā)生惡性腫瘤的機(jī)率大大高于正常人。

⑵其它直接致癌物  金屬元素如鎳、鉻、鎘、鈹?shù)葘?duì)人類也有致癌作用。如鉻可致肺癌，鎘可致前列腺癌，鎳可致鼻癌和肺癌等。其原因可能是金屬的二價(jià)陽(yáng)離子是親電子的，可與細(xì)胞大分子尤其是DNA結(jié)合反應(yīng)而致癌。一些非金屬元素和有機(jī)化合物也有致癌性，如砷可致皮膚癌，氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤，苯致白血病等。

化學(xué)致癌大多與環(huán)境污染和職業(yè)因素有關(guān)。因此，徹底的治理環(huán)境污染、加強(qiáng)防護(hù)措施、防治職業(yè)病對(duì)于減少癌癥的發(fā)病極其重要。

(二)物理性致癌因素

已證實(shí)的物理性致癌因素主要是電離輻射。此外，紫外線、熱輻射、慢性炎癥刺激、創(chuàng)傷和異物亦可能與促癌有關(guān)。

1.電離輻射   系指X線、γ射線和帶亞原子微粒的輻射以及紫外線照射。長(zhǎng)期接觸X射線及鐳、鈾、氫、鈷、鍶等放射性同位素可引起各種腫瘤。如長(zhǎng)期接觸X 射線而無(wú)必要防護(hù)措施的放射線工作者，易發(fā)生皮膚癌和白血��；開(kāi)采放射性物質(zhì)(鈷、鈾、氡等)的礦工易患肺癌。日本長(zhǎng)崎、廣島受原子彈爆炸影響的居民，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)白血病、甲狀腺癌、乳腺癌及肺癌的發(fā)病率明顯增高。輻射能使染色體斷裂、易位和發(fā)生點(diǎn)突變，因此激活癌基因或者使腫瘤抑制基因失活。由于與輻射有關(guān)的腫瘤潛伏期較長(zhǎng)，最終的腫瘤可能是因輻射所損傷的細(xì)胞的子代細(xì)胞，再受到促癌因素(如化學(xué)致癌物、病毒等)引起附加突變之后才形成的。

  長(zhǎng)期暴曬于陽(yáng)光和受紫外線過(guò)度照射者，易引起皮膚的鱗癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤，白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā)生。其作用機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)DNA吸收了光子后， 使其中相鄰的兩個(gè)嘧啶連接形成嘧啶二聚體，二聚體又形成環(huán)丁烷，從而破壞DNA 雙螺旋中磷酸二酯骨架而受損傷。正常人DNA發(fā)生損傷后可為一系列的DNA修復(fù)機(jī)制所修復(fù)，因此皮膚癌發(fā)病少見(jiàn)。而著色性干皮病患者(常染色體隱性遺傳)，由于先天性缺乏修復(fù)DNA所需的酶，不能修復(fù)紫外線所致的DNA損傷，皮膚癌的發(fā)病率很高。

此外，熱輻射(如燒傷后的致癌)、慢性炎性刺激(如慢性皮膚潰瘍、慢性胃潰瘍等發(fā)生癌變)、創(chuàng)傷(如骨折后發(fā)生骨肉瘤)或異物(如石棉引起胸膜間皮瘤)等也與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

(三)病毒和細(xì)菌

凡能引起人或動(dòng)物腫瘤或體外能使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性的病毒均稱為致瘤病毒。現(xiàn)已知有上百種可引起動(dòng)物腫瘤的致瘤病毒，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。在人類越來(lái)越多的證據(jù)顯示某些腫瘤的發(fā)生與病毒感染相關(guān)。

1．RNA致瘤病毒　這類病毒可通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)或插入突變(insertional mutagenesis)這兩種機(jī)制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞DNA中，并使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。①急性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒含有病毒癌基因，如v-src,v-abl,v-myb等，感染細(xì)胞后，將以其RNA為模板通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶合成DNA片段，并整合(integration)到宿主的DNA鏈中并進(jìn)行表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；②慢性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒(如鼠乳癌病毒)本身不含有癌基因，但感染宿主細(xì)胞后，其病毒基因也可由于逆轉(zhuǎn)錄酶的作用合成DNA，并插入到宿主細(xì)胞DNA鏈中原癌基因附近，引起原癌基因過(guò)度表達(dá)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒１(human T-cell leukemialymphoma virus 1,HTLV-1)是與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的一種RNA病毒，與發(fā)生于日本和加勒比地區(qū)的T細(xì)胞白血病/淋巴瘤有關(guān)。HTLV-1病毒與HIV一樣，在人類通過(guò)性交，血液制品和哺乳傳播。其轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞是CD⁴⁺的T細(xì)胞亞群(輔助T細(xì)胞)。受染人群發(fā)生白血病的幾率為１％，HTLV-1轉(zhuǎn)化T細(xì)胞的機(jī)制還不完全清楚。但其轉(zhuǎn)化活性與一個(gè)稱為tax的基因有關(guān)。Tax基因編碼蛋白可激活幾種宿主基因(如編碼P55蛋白的c-fos基因、編碼PDFG的c-sis基因、編碼IL-2及其受體的基因、編碼髓樣生長(zhǎng)因子的基因)的轉(zhuǎn)錄，它們可使T細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化而形成腫瘤。

  ２．DNA致瘤病毒  DNA病毒中有50多種可引起動(dòng)物腫瘤。DNA病毒感染細(xì)胞后出現(xiàn)兩種后果：①如果病毒ＤＮＡ未能被整合到宿主的基因組中，病毒的復(fù)制不會(huì)受到干擾，大量的病毒復(fù)制最終使細(xì)胞死亡；②如果病毒基因被整合到宿主的DNA中，并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)，則可引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的DNA病毒有以下三種：

(1)人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV)  HPV與人類上皮性腫瘤，主要是子宮頸和肛門(mén)生殖器區(qū)域的鱗癌的關(guān)系，近年來(lái)已得到證實(shí)。在約85％的子宮頸癌以及其癌前病變(重度非典型增生和原位癌)的病例中發(fā)現(xiàn)HPV的16、18型的DNA序列，并已整合到宿主細(xì)胞的DNA中。不僅如此，整合的病毒DNA在同一種腫瘤的所有癌細(xì)胞中均在基因組的同一位置，提示其整合方式是克隆的。整合后HPV-16、18的E6和E7蛋白過(guò)度表達(dá)，并極易與Rb和p53蛋白結(jié)合使其失活，這時(shí)如果再轉(zhuǎn)染一個(gè)突變的ras基因，就會(huì)引起完全的惡性轉(zhuǎn)化。這說(shuō)明HPV的致癌作用是作為始動(dòng)因子，需要其它基因突變的協(xié)同。而微生物的感染、激素和飲食等可能是子宮頸癌發(fā)生的協(xié)同因子。

(2)Epstein-Barr病毒(EBV)  與之有關(guān)的人類腫瘤是Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、某些霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤。EB病毒主要感染人類的口腔上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。EB病毒感染整合到宿主細(xì)胞DNA中，可能使其潛伏膜蛋白基因LMP-1表達(dá)，并通過(guò)其上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)基因bcl-2而阻止受感染細(xì)胞凋亡，同時(shí)激活生長(zhǎng)促進(jìn)通路，使細(xì)胞增生。EBV對(duì)B細(xì)胞有很強(qiáng)的親和性， 能使受感染的B 細(xì)胞發(fā)生多克隆性增生。在此基礎(chǔ)上若再發(fā)生附加的突變?nèi)缛旧�體移位t(8:14) ，最終導(dǎo)致單克隆性增生，形成淋巴瘤。

(3)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ，HBV)  慢性HBV感染與肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生關(guān)系密切。在癌細(xì)胞中，HBV的整合是克隆性的，但其本身不含有編碼癌蛋白的基因，其DNA也不接近任何癌基因或腫瘤抑制基因。因此，其致癌的機(jī)制可能是多因素參與的：①HBV導(dǎo)致慢性肝細(xì)胞損傷，使之不斷增生，同時(shí)若有其它致癌因素(如黃曲霉毒素B1)的致突變作用容易發(fā)生癌變；②HBV可編碼一種稱為HBX蛋白，可使受感染的肝細(xì)胞的幾種生長(zhǎng)促進(jìn)基因激活，如胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體Ⅰ；③HBV的整合導(dǎo)致p53基因失活。由此可見(jiàn)，肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生也可能是多步驟的。

3．幽門(mén)螺桿菌(helicobacter  pylori，HP)  許多研究報(bào)道指出，幽門(mén)螺桿菌引起的慢性胃炎與胃癌和胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。理由是絕大多數(shù)的胃癌和胃淋巴瘤都伴有幽門(mén)螺桿菌的感染，但HP與胃癌和胃淋巴瘤的發(fā)生因果關(guān)系和作用機(jī)制尚不十分清楚。有人用抗生素預(yù)防胃癌和治療胃淋巴瘤收到了一定的效果。

三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制

腫瘤發(fā)生和發(fā)展除了受外界致癌因素的作用外，機(jī)體的內(nèi)在因素也起著重要作用，如宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)，以及腫瘤對(duì)宿主的影響等。這些內(nèi)在因素是復(fù)雜的，許多問(wèn)題至今尚未明了，還有待進(jìn)一步研究。機(jī)體的內(nèi)在因素可分為以下幾方面：

(一)遺傳因素

遺傳因素對(duì)腫瘤發(fā)生的作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)。目前世界各地培育出有自發(fā)腫瘤傾向的純系小鼠有 200多種，如C3H小鼠好發(fā)乳腺癌和肝癌，C57小鼠則極少患乳腺癌，說(shuō)明其決定因素是小鼠的基因型。人類腫瘤是否有遺傳性，以及遺傳因素到底在腫瘤發(fā)生上起多大作用，這是人們普遍關(guān)注的課題。大量的流行病學(xué)調(diào)查表明，一些癌前病變，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉癥，神經(jīng)纖維瘤病等都屬單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其他腫瘤，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤等也都是常染色體顯性遺傳的腫瘤。這類腫瘤主要表現(xiàn)為遺傳性腫瘤抑制基因(如Rb、p53、APC)的突變或缺失，其發(fā)生還需第二次突變。有些腫瘤呈染色體隱性遺傳的遺傳綜合征，均表現(xiàn)為遺傳性DNA修復(fù)基因缺陷，如Bloom 綜合征(先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑及生長(zhǎng)發(fā)育障礙)時(shí)易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤，毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥患者多發(fā)生急性白血病和淋巴瘤，著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射易患皮膚基底細(xì)胞癌、鱗癌或黑色素瘤。這里還應(yīng)強(qiáng)調(diào)，遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素尤為重要。

總的說(shuō)來(lái)不同腫瘤可能有不同的遺傳傳遞方式，真正直接遺傳的只是少數(shù)不常見(jiàn)的腫瘤。因此，在大多數(shù)腫瘤的發(fā)生中，遺傳因素的作用只表現(xiàn)為對(duì)致癌因素的易感性或傾向性。以視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤為例，此基因定位在染色體13q14，只有兩條同源染色體上的Rb等位基因都被滅活，即需兩次突變后，才能使腫瘤發(fā)生。在家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒的基因組中已有一個(gè)Rb基因是缺陷的，當(dāng)另一個(gè)基因再次受致癌因素作用而突變，即可形成腫瘤。

 (二)宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫

惡性轉(zhuǎn)化是由于遺傳基因的改變引起的。有些異�；�因表達(dá)的蛋白可以引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，從而使機(jī)體能消滅這些“非己”的轉(zhuǎn)化細(xì)胞。如果沒(méi)有這種免疫監(jiān)視機(jī)制，腫瘤的發(fā)生要比實(shí)際上出現(xiàn)的多得多。在此，CD⁸⁺的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)和NK細(xì)胞扮演最重要的角色。

免疫因素在腫瘤發(fā)生中的作用主要體現(xiàn)在以下方面：

1.腫瘤抗原：引起機(jī)體免疫反應(yīng)的腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的腫瘤特異性抗原；②存在于腫瘤細(xì)胞和某些正常細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原。

對(duì)化學(xué)致癌的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性抗原是個(gè)體獨(dú)特的，即不同個(gè)體中的同一種致癌物誘發(fā)的同一組織學(xué)類型的腫瘤有不同的特異性抗原。其原因可能為癌變時(shí)基因突變的隨機(jī)性引起產(chǎn)生的異常蛋白的氨基酸序列變化不定。在人類腫瘤，CTL(CD⁸⁺)可以通過(guò)其表面的T細(xì)胞受體，識(shí)別只存在于腫瘤細(xì)胞，而且與MHC分子一起組成復(fù)合物狀態(tài)下的腫瘤特異性抗原，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

腫瘤相關(guān)抗原可分為兩類：腫瘤胚胎抗原和腫瘤分化抗原。前者在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不見(jiàn)于成熟組織，但可見(jiàn)于癌變組織。例如在胚胎肝細(xì)胞和肝細(xì)胞性肝癌中出現(xiàn)的甲胎蛋白(AFP)，以及在胚胎組織和結(jié)腸癌中出現(xiàn)的癌胚抗原(CEA)。后者是指正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與分化程度有關(guān)的某些抗原。例如前列腺特異抗原(PSA)見(jiàn)于正常前列腺上皮和前列腺癌細(xì)胞，酪氨酸酶見(jiàn)于正常黑色素細(xì)胞和黑色素瘤。腫瘤相關(guān)抗原在有關(guān)腫瘤的診斷和病情監(jiān)測(cè)上是有用的標(biāo)記，也可用此制備活性T細(xì)胞或抗體，用于腫瘤的免疫治療。

 2．抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制   腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有CTL、自然殺傷細(xì)胞(nature killing cell,NK)和巨噬細(xì)胞(圖6-49)。CTL被白細(xì)胞介素2(IL-2)激活后可以通過(guò)其T細(xì)胞受體識(shí)別瘤細(xì)胞上的人類主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅰ型分子而釋放某些溶解酶將瘤細(xì)胞殺滅。CTL的保護(hù)作用在對(duì)抗病毒所致的腫瘤(如EBV引起的Burkitt淋巴瘤和HPV導(dǎo)致的腫瘤)時(shí)特別明顯。NK細(xì)胞是不需要預(yù)先致敏的能殺傷腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。由IL-2激活后，NK細(xì)胞可以溶解多種人體腫瘤細(xì)胞，其中有些并不引起T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，因此NK細(xì)胞是抗腫瘤免疫的第一線的抵抗力量。NK細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞的機(jī)制可能是通過(guò)NK細(xì)胞受體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)。巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中與T細(xì)胞協(xié)同作用。T細(xì)胞產(chǎn)生的γ-干擾素可激活巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF-α)和活性氧代謝產(chǎn)物在溶解瘤細(xì)胞中起主要作用。此外，巨噬細(xì)胞的Fc受體還可與腫瘤細(xì)胞表面的IgG結(jié)合，通過(guò)ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞。參與抗腫瘤反應(yīng)的體液免疫機(jī)制主要是激活補(bǔ)體和介導(dǎo)NK細(xì)胞參加的ADCC。

3．免疫監(jiān)視  在先天性免疫缺陷或接受免疫抑制劑治療的病人中惡性腫瘤發(fā)病率明顯增加，說(shuō)明了免疫監(jiān)視機(jī)制在抗腫瘤作用中的重要性，如先天性免疫缺陷病(X-性聯(lián)無(wú)γ球蛋白血癥)的病人有5%發(fā)生惡性腫瘤，比對(duì)照組高出200倍；器官移植的受者和AIDS病患者發(fā)生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化可伴有免疫功能普遍下降，晚期患者尤為突出。相反有些腫瘤，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等，由于機(jī)體免疫功能增強(qiáng)可發(fā)生自然消退。但是大多數(shù)的惡性腫瘤發(fā)生于免疫機(jī)能正常的人群，腫瘤細(xì)胞如何逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)的機(jī)能還不完全清楚�？赡芘c下列因素有關(guān)：①在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，具有較強(qiáng)的抗原性的亞克隆被免疫系統(tǒng)消滅，而無(wú)抗原性的或者抗原性弱的亞克隆則生長(zhǎng)成腫瘤；②CTL攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)要識(shí)別瘤細(xì)胞膜上的Ⅰ型MHC抗原。腫瘤細(xì)胞的MHC抗原表達(dá)喪失或減少，會(huì)使瘤細(xì)胞避開(kāi)CTL的攻擊；③在腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC抗原時(shí)，如果缺乏協(xié)同刺激因子，瘤細(xì)胞仍然可以逃避CTL的攻擊。④腫瘤產(chǎn)物也可以抑制免疫反應(yīng)，如許多腫瘤分泌的腫瘤轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)就是一種潛在的免疫抑制劑。腫瘤引發(fā)的有些免疫反應(yīng)，如抑制T細(xì)胞的激活，本身就可抑制對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。⑤CTL的凋亡。某些黑色素瘤和肝細(xì)胞癌表達(dá)Fas配體，可以與表達(dá)Fas的T細(xì)胞結(jié)合而使其發(fā)生凋亡。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)對(duì)于腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)制的研究有了很大的進(jìn)展。但是腫瘤的發(fā)生發(fā)展是異常復(fù)雜的，目前了解的只是冰山的一角，還有許多未知的領(lǐng)域需要繼續(xù)探索。以下幾點(diǎn)是迄今比較肯定的：①腫瘤從遺傳學(xué)的角度上來(lái)說(shuō)是一種基因�。虎谀[瘤的形成是瘤細(xì)胞單克隆性的擴(kuò)增的結(jié)果；③環(huán)境的和遺傳的致癌因素引起的細(xì)胞遺傳物質(zhì)(DNA)改變的主要靶基因是原癌基因和腫瘤抑制基因。原癌基因的激活和(或)腫瘤抑制基因的失活可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；④腫瘤的發(fā)生不只是單個(gè)基因突變的結(jié)果，而是一個(gè)長(zhǎng)期的分階段的多種基因突變積累的過(guò)程；⑤機(jī)體的免疫監(jiān)視體系在防止腫瘤發(fā)生上起重要作用，腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。

綜上所述，腫瘤的病因是相當(dāng)復(fù)雜的，特別是對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解，還有許多未知的領(lǐng)域。但總結(jié)近年來(lái)分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，有以下幾點(diǎn)是比較肯定的：①?gòu)倪z傳學(xué)角度上來(lái)說(shuō)腫瘤是一種基因�。虎谀[瘤的形成是瘤細(xì)胞單克隆性擴(kuò)增的結(jié)果；③環(huán)境和遺傳的致癌因素引起的細(xì)胞遺傳物質(zhì)(DNA)改變的主要靶基因是原癌基因和腫瘤的抑制基因， 原癌基因的激活和／或腫瘤抑制基因的失活導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；④腫瘤的發(fā)生不只是單個(gè)基因突變的結(jié)果，而是一個(gè)長(zhǎng)期的、分階段的、多種基因突變積累的過(guò)程；⑤機(jī)體的免疫監(jiān)視體系在防止腫瘤發(fā)生上起重要作用，腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。

易混概念：

1.腫瘤和腫物   腫瘤是指局部組織異常增生形成的新生物，其具有不同程度喪失分化成熟能力和不斷生長(zhǎng)的特性。腫物是指臨床表現(xiàn)為局部腫塊的病變總稱，它包括腫瘤和瘤樣病變。

2.異型性和分化程度   異型性是指腫瘤組織與其起源組織之間差異性大��；而分化程度是指腫瘤組織(細(xì)胞)與其起源組織(細(xì)胞)的相似性大小。因此，它們是一對(duì)相反的概念，腫瘤的異型性越大，其分化程度越低。

3.惡變、癌變和間變   惡變是指良性(腫瘤)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞的過(guò)程。癌變是指良性上皮(腫瘤)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的過(guò)程。間變是指惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化的狀態(tài)，細(xì)胞異型性顯著。間變性腫瘤多是高度惡性的腫瘤。

4.混合瘤和畸胎瘤   狹義的混合瘤是指多形性腺瘤，因腫瘤由腺組織、粘液樣和軟骨樣組織等多種成分混合組成而得名。廣義的混合瘤概念是指腫瘤的實(shí)質(zhì)由兩種以上不同類型的組織構(gòu)成，均稱混合瘤，包括多形性腺瘤、畸胎瘤、腎母細(xì)胞瘤、癌肉瘤等。其中畸胎瘤是最復(fù)雜的混合瘤，是由全能干細(xì)胞發(fā)生的含有兩個(gè)以上胚層組織的腫瘤，可含有毛發(fā)、牙齒、神經(jīng)、表皮等多胚層成分，似畸形胎兒。

5.色素痣與黑色素瘤   色素痣是表皮基底層的黑色素細(xì)胞良性錯(cuò)構(gòu)瘤性畸形增生性病變，是非腫瘤性病變。其中交界性色素痣可惡變?yōu)楹谏�素瘤。黑色素瘤是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤。

6.癌、肉瘤與癌癥   三者均指惡性腫瘤。癌癥為所有惡性腫瘤的通稱；癌是僅指上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤；而肉瘤僅指間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤。

7.原癌基因、細(xì)胞癌基因和癌基因   原癌基因和細(xì)胞癌基因是正常、沒(méi)有突變的基因，對(duì)正常細(xì)胞的形態(tài)發(fā)育、生長(zhǎng)和分化起重要作用。在腫瘤形成過(guò)程中，這些基因突變或異常表達(dá)，即稱為癌基因。

8.分級(jí)和分期   腫瘤的分級(jí)是指惡性腫瘤組織與其起源組織的組織相似程度，也即分化程度。腫瘤的分期是指惡性腫瘤的侵襲和播散程度，通常惡性腫瘤才進(jìn)行分級(jí)和分期。

9.原位癌和上皮內(nèi)瘤變   原位癌是指上皮全層癌變，但尚未侵破基底膜，因此不能發(fā)生轉(zhuǎn)移，由于上皮非典型增生可以發(fā)展為原位癌，而重度非典型增生和原位癌在形態(tài)學(xué)上有時(shí)很難區(qū)別，因此，非典型增生和原位癌可合并一起，統(tǒng)稱為上皮內(nèi)瘤變。

10.副腫瘤綜合癥和異位內(nèi)分泌綜合癥  副腫瘤綜合癥是指除原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤本身直接引起的癥狀之外，通過(guò)產(chǎn)生某種物質(zhì)間接引起的癥狀。其中非內(nèi)分泌腺腫瘤通過(guò)產(chǎn)生或分泌激素或激素樣物質(zhì)引起的內(nèi)分泌紊亂癥狀，稱為異位內(nèi)分泌綜合癥。

Summary

Neoplasia

  Neoplasia literallymeans “ new growth”. A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth ofwhich exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persistsin the same excessive manner after the cession of the stimuli which evoke thechange. All tumors, benign and malignant, have two basic components: parenchymaand supportive stroma. Based on the parenchyma component, tumor is classifiedinto benign tumor, attaching the suffix –oma to the cell of origin, andmalignant tumor. Malignant tumors arising in mesenchymal tissue are called sarcoma,while of epithelial cell origin are called carcinoma. The differencebetween benign and malignant tumors are degree of differentiation and anaplasia;rate of growth; local invasion and metastasis.

Molecular basis of cancerincludes (1) nonlethal genetic damage lies at the heart of carcinogenesis. (2)three classes of normal regulatory genes—thegrowth promoting proto－oncogenes,the growth-inhibiting tumor suppressor genes, and genes that regulateprogrammed cell death, or apoptosis—are the principal targets of genetic damage. (3) genes that regulate repair ofdamaged DNA, is also pertinent in carcinogenesis. (4) carcinogenesis is amultistep process at both the phenotypic and the genetic level.

   Multiple factors influence tumorgrowth , such as kinetics of tumor cell growth, tumor angiogenesis and tumorprogression and heterogeneity. Invasion and metastasis are biologic hallmark ofmalignant tumors, the metastatic cascade can be divided into two phases:invasion of the extracellular matrix and vascular dissemination and homing oftumor cells.

   Chemical carcinogens; radiantenergy are documented causes of cancer in humans, and the evidence linkingcertain viruses to human cancer grows ever stronger. Tumor antigens that elicitan immune response have been demonstrated in many experimentally induced tumorsand in some human cancers.

   Clinically, tumor may have localand hormonal effects, while cancers may also be responsible for cachexia orparaneoplastic syndromes. Grading of a cancer is based on the degree ofdifferentiation of tumor cells and the number of mitoses within the tumor aspresumed correlates of the neoplasm’s aggressiveness. The staging of cancer isbased on the size of the primary lesion, its extent of spread to regional lymphnodes, and the presence or absence of  blood-borone metastasis.

In this chapter, both benign tumors and cancer arediscussed; the latter receive more attention. The focus is on the basicmorphologic and behavioral characteristics and present understanding of themolecular basis of carcinogenesis. Also, the interactions of the tumor with thehost and the host response to tumor are discussed.

復(fù)習(xí)思考題

1.比較良、惡性腫瘤的區(qū)別？

2.高分化鱗癌的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？

3.何謂實(shí)性癌？簡(jiǎn)述其病理特點(diǎn)？

4.異型性、分化程度及與腫瘤良惡性的關(guān)系？

5.腫瘤性增生與炎癥性增生的區(qū)別？

6.惡性腫瘤對(duì)機(jī)體的影響？

7.何謂癌前病變，請(qǐng)列舉5種癌前病變或癌前疾病，并說(shuō)明應(yīng)如何正確對(duì)待癌前病變。

8.腺上皮可形成哪幾種類型的惡性腫瘤，并簡(jiǎn)述各自的形態(tài)特點(diǎn)？

9.試述轉(zhuǎn)移瘤的形成過(guò)程及其形態(tài)特點(diǎn)？

10.舉例說(shuō)明為什么說(shuō)良惡性腫瘤的區(qū)別是相對(duì)的？

參考文獻(xiàn)：

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附：臨床病例討論

CPC病例5

A1478  陳××  女  63歲

病史：五個(gè)月前胃疼，逐漸加重，服胃舒平、去痛片等稍見(jiàn)緩解。三個(gè)月前持續(xù)胃痛、胃脹、嘔吐，并有便血和嘔血。入院后體檢發(fā)現(xiàn)鎖骨上多個(gè)淋巴結(jié)腫大變硬，肝臟腫大。胃腸透視發(fā)現(xiàn)胃小彎側(cè)近幽門(mén)處有充盈缺損，B超顯示肝臟有多個(gè)大小不等強(qiáng)回聲團(tuán)。臨床采用化療和營(yíng)養(yǎng)支持療法。以后患者逐漸消瘦、貧血，腹脹及腹水，并出現(xiàn)咳血、咳膿痰及呼吸困難等癥狀，X線顯示肺部多發(fā)散在、界限清楚的圓形病灶，多靠近胸膜，之間可見(jiàn)散在模糊片狀陰影。經(jīng)抗感染治療無(wú)效，入院后二個(gè)月死亡。

解剖所見(jiàn)：身體極度消瘦，體重30kg。左鎖骨上淋巴結(jié)腫大。腹水2500cc，橙紅、半透明狀。

胃：胃小彎近幽門(mén)處有一橢圓形腫瘤，中央有一4×3cm之潰瘍，潰瘍邊緣不規(guī)整隆起，切面呈灰白色、質(zhì)硬，潰瘍底凸凹不平，有處見(jiàn)出血壞死。鏡下見(jiàn)大量腺樣細(xì)胞巢侵入粘膜下層、肌層及漿膜層。細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見(jiàn)。

肝臟：體積增大，表面及切面可見(jiàn)大小不一的灰白色結(jié)節(jié)，境界清楚。鏡下見(jiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)為不規(guī)則腺樣細(xì)胞巢，細(xì)胞異型性明顯，可見(jiàn)核分裂像。

肺臟：表面及切面可見(jiàn)多發(fā)散在的灰白色結(jié)節(jié)，境界清楚，鏡下病變與肝臟內(nèi)結(jié)節(jié)相同。雙肺下葉還可見(jiàn)散在黃白色1cm左右實(shí)變病灶，鏡下見(jiàn)病灶內(nèi)細(xì)支氣管腔內(nèi)大量中性粒細(xì)胞及壞死滲出物，上皮細(xì)胞有壞死脫落，細(xì)支氣管周?chē)�肺泡腔有中性粒�?xì)胞及液體滲出。

淋巴結(jié)：胃周邊淋巴結(jié)、腸系膜、大網(wǎng)膜、縱隔、肝門(mén)、肺門(mén)等處淋巴結(jié)腫大變硬，切面灰白，鏡下病變相同，正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，內(nèi)見(jiàn)腺樣細(xì)胞巢。

卵巢：雙側(cè)均有多數(shù)灰白色大小不等結(jié)節(jié)。鏡下所見(jiàn)與肝臟內(nèi)結(jié)節(jié)相同。

討論：

1.此患者的臨床診斷、病理診斷和死亡原因？

2.通過(guò)此例如何判斷腫瘤的良惡性？

3.腫瘤對(duì)機(jī)體的危害有哪些表現(xiàn)？

4.腫瘤的轉(zhuǎn)移方式有哪些？此例表現(xiàn)如何？

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 邱雪杉 王恩華)