一、結(jié)核菌
屬放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，其中引起人類結(jié)核病的主要為人型結(jié)核菌，牛型感染少見(jiàn)。結(jié)核菌為需氧菌，不易染色，經(jīng)品紅加熱染色后，即使用酸性酒精沖洗亦不能脫色，故稱為抗酸桿菌;鏡檢呈細(xì)長(zhǎng)、略彎的桿菌。對(duì)外界抵抗力較強(qiáng)，在陰濕處能生存5個(gè)月以上;但在陽(yáng)光曝曬2小時(shí)，5%～12%甲酚皂(來(lái)蘇)溶液接觸2～12小時(shí)，70%酒精接觸2分鐘，或煮沸1分鐘，即可被殺滅。最簡(jiǎn)便的滅菌方法是直接焚毀帶有病菌的痰紙。結(jié)核菌生長(zhǎng)緩慢，增殖一代需15～20小時(shí)，生長(zhǎng)成可見(jiàn)的菌落一般需4～6周，至少亦需3周。
結(jié)核菌菌壁為含有高分子量的脂肪酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及多糖類組成的復(fù)合成分，與其致病力、免疫反應(yīng)有關(guān)。在人體內(nèi)，脂質(zhì)能引起單核細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)而形成結(jié)核結(jié)節(jié);蛋白質(zhì)可引起過(guò)敏反應(yīng)，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn);多糖類則參與某些免疫反應(yīng)(如凝集反應(yīng))。結(jié)核菌分為人型、牛型及鼠型等種類。前兩型(尤以人型，標(biāo)準(zhǔn)菌株H37Rv)為人類結(jié)核病的主要病原菌，人型與牛型菌形態(tài)相似，對(duì)豚鼠均有較強(qiáng)致病力，但人型菌對(duì)家兔免疫致病力則遠(yuǎn)較牛型菌為強(qiáng)。人型菌可產(chǎn)生煙酸，而牛型菌的煙酸試驗(yàn)多呈陰性。飲用未經(jīng)消毒的帶有牛型結(jié)核菌的牛服，可能引起腸道結(jié)核感染。醫(yī).學(xué) 全,在.線,提供www.med126.com
A群：生長(zhǎng)繁殖旺盛，存在于細(xì)胞外，致病力強(qiáng)，傳染性大，多在疾病的早期活動(dòng)性病灶內(nèi)、空洞壁內(nèi)或人洞內(nèi)，易被抗結(jié)核藥物所殺滅，尤以異煙肼效果最好，起主要?dú)⒕饔茫?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113072330_103351.shtml" target="_blank">鏈霉素及利福平亦有效，但不及前者。B群：為細(xì)胞內(nèi)菌，存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)，細(xì)菌得到酸性細(xì)胞質(zhì)的保護(hù)能夠生長(zhǎng)，但繁殖緩慢，吡嗪酰胺在pH<5.5時(shí)，殺菌效果較好。C群：為偶爾繁殖菌，存在于干酪壞死灶內(nèi)，生長(zhǎng)環(huán)境對(duì)細(xì)菌不利，結(jié)核菌常呈休眠狀態(tài)，僅偶爾發(fā)生短暫的生長(zhǎng)繁殖，僅對(duì)少數(shù)藥物如利福平敏感。B群與C群菌為頑固菌，常為日后復(fù)發(fā)的根源，僅暫時(shí)休眠，可能存活數(shù)月、數(shù)年。亦稱“持續(xù)存活菌”。D群：為休眠菌，病灶中有少量結(jié)核菌完全處于休眠狀態(tài)，無(wú)致病力及傳染性，對(duì)人體無(wú)害。任何藥物對(duì)其作用，多數(shù)自然死亡或被吞噬殺滅，很少?gòu)?fù)發(fā)。
上述按細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖分組對(duì)藥物選擇有一定指導(dǎo)意義。
在繁殖過(guò)程中，結(jié)核菌由于染色體基因突變而產(chǎn)生耐藥性。耐藥性是結(jié)核菌的重要生物學(xué)特性，關(guān)系到治療的成敗。天然耐藥菌繼續(xù)生長(zhǎng)繁殖，最終菌群中以耐藥菌為主(敏感菌被藥物淘汰)，抗結(jié)核藥物即失效，此種因基因突變而出現(xiàn)的極少量天然耐藥菌(自然變異)，通常不致引起嚴(yán)重后果。另一種發(fā)生耐藥性的機(jī)制是藥物與結(jié)核菌接觸后，有的細(xì)菌發(fā)生誘導(dǎo)變異，逐漸能適應(yīng)在含藥環(huán)境中繼續(xù)生存(繼發(fā)耐藥)。在固體培養(yǎng)基中每毫升含異煙肼(INH)1μg，鏈霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生長(zhǎng)的結(jié)核菌分別稱為各該藥的耐藥菌。耐INH菌株對(duì)動(dòng)物的致病力是顯著減弱，耐SM菌的致病力一般不降低，耐RFP菌有不同程度降低，對(duì)RFP及INH同時(shí)耐藥的結(jié)核菌，其致病力降你較單一耐INH者更顯著。
患者以往未用過(guò)某藥，但其痰菌對(duì)該藥耐藥，稱原始耐藥菌感染。長(zhǎng)期不合理用藥，經(jīng)淘汰或誘導(dǎo)機(jī)制出現(xiàn)耐藥菌，稱繼發(fā)耐藥。復(fù)治患者中很多為繼發(fā)耐藥病例。近年來(lái)對(duì)多種藥物耐藥結(jié)核菌日漸增多，成為臨床上很難治愈的病例。任何藥物聯(lián)合錯(cuò)誤、藥物劑量不足、用藥不規(guī)則、中斷治療或過(guò)早停藥等，均可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。發(fā)生耐藥的后果必然是近期治療失敗或遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。因此避免與克服細(xì)菌耐藥，是結(jié)核病化學(xué)治療成功的關(guān)鍵。
臨床上的陽(yáng)性痰菌培養(yǎng)中約有5%為非結(jié)核分枝桿菌(除結(jié)核分枝桿菌與麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌)，亦是抗酸桿菌，廣泛存在于自然界，當(dāng)機(jī)體免疫受損時(shí)，可引起肺內(nèi)及肺外感染，其臨床表現(xiàn)酷似結(jié)核病，但多數(shù)對(duì)抗結(jié)核藥耐藥。此種非結(jié)核分枝桿菌的生物學(xué)特性與結(jié)核菌不盡相同，例如能在28℃生長(zhǎng)，菌落光滑，煙酸試驗(yàn)陰性，耐藥接觸試驗(yàn)陽(yáng)性，對(duì)豚鼠無(wú)致病力等。
二、感染途徑
呼吸道感染是肺結(jié)核的主要感染途徑，飛沫感染為最常見(jiàn)的方式。傳染源主要是排菌的肺結(jié)核患者(尤其是痰涂片陽(yáng)性、未經(jīng)治療者)的痰液。健康人吸入患者咳嗽、打噴啑時(shí)噴出的飛沫而受感染。小于10μg的痰滴可進(jìn)入肺泡腔，或因其重量輕而飄浮于空氣中較長(zhǎng)時(shí)間，在室內(nèi)通風(fēng)不良環(huán)境中的帶菌飛沫，亦可被吸入引起感染。感染的次要途徑是經(jīng)消化道進(jìn)入體內(nèi)。少量、毒力弱的結(jié)核菌多能被人體免疫防御機(jī)制所殺滅。僅當(dāng)受大量毒力強(qiáng)的結(jié)核菌侵襲而機(jī)體免疫力不足時(shí)，感染后才能發(fā)病。其他感染途徑，如經(jīng)皮膚、泌尿生殖系統(tǒng)等，均很少見(jiàn)。
三、人體的反應(yīng)性
(一)免疫與變態(tài)反應(yīng)
人體對(duì)結(jié)核菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特異性的。接種卡介菌或經(jīng)過(guò)結(jié)核菌感染后所獲得的免疫力(后天性免疫力)則具有特異性，能將入侵的結(jié)核菌殺死或嚴(yán)密包圍，制止其擴(kuò)散，使病灶愈合。獲得性免疫顯著強(qiáng)于自然免疫，但二者對(duì)防止結(jié)核病的保護(hù)作用是相對(duì)的。人體感染結(jié)核菌后，因具有免疫力而不發(fā)展成結(jié)核病。鍛煉身體有助于增強(qiáng)免疫;反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病及其他慢性疾病營(yíng)養(yǎng)不良或使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，減低人體免疫功能，容易受結(jié)核菌感染而發(fā)病，或使原先穩(wěn)定的病灶重新活動(dòng)。年齡可影響人對(duì)結(jié)核感染的自然抵抗力，老人與幼兒是易感者，與老年時(shí)細(xì)胞免疫低下及幼兒的細(xì)胞免疫系統(tǒng)尚不完善有關(guān)。
結(jié)核病的免疫主要是細(xì)胞免疫，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的致敏與吞噬細(xì)胞功能的增強(qiáng)。入侵的結(jié)核菌被吞噬細(xì)胞吞噬后，經(jīng)加工處理，將抗原信息傳遞給T淋巴細(xì)胞，使之致敏。當(dāng)致的T淋巴細(xì)胞再次接觸結(jié)核菌，可釋出多種淋巴因子(包括趨化因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、巨噬細(xì)胞激活因子等)，使巨噬細(xì)胞聚集在細(xì)菌周圍，吞噬并殺滅細(xì)菌，然后變成類上皮細(xì)胞及朗漢斯(Langhans)巨細(xì)胞，最終形成結(jié)核結(jié)節(jié)，使病變局限化。
結(jié)核菌侵入人體后4～8周，身體組織對(duì)結(jié)核菌及其代謝產(chǎn)物所發(fā)生的敏感反應(yīng)稱為變態(tài)反應(yīng)，與另一亞群T淋巴細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)、皮膚反應(yīng)因子及淋巴細(xì)胞毒素等有關(guān)。局部出現(xiàn)炎性滲出，甚至干酪壞死，常伴有發(fā)熱、乏力及食欲減退等全身癥狀。此時(shí)如用結(jié)核菌素作皮膚試驗(yàn)(詳見(jiàn)下述)，可呈陽(yáng)性反應(yīng)。注射局部組織充血水腫，并有大量致敏的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。人體對(duì)結(jié)核菌及其代謝產(chǎn)物的此種細(xì)胞免疫反應(yīng)，屬于第Ⅳ型(遲發(fā)型)變態(tài)反應(yīng)。感染結(jié)核菌后，尚可發(fā)生皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或皰疹性結(jié)合膜炎等，均為結(jié)核病變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)，常發(fā)生于原發(fā)結(jié)核感染患者。
結(jié)核菌體的多肽、多糖復(fù)合物與反應(yīng)有關(guān)，而其蠟質(zhì)及結(jié)核蛋白則與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。引起兩者的抗原成分不同，但免疫與變態(tài)反應(yīng)則常同時(shí)存在。例如接種卡介苗后可產(chǎn)生免疫力，同時(shí)結(jié)核菌素反應(yīng)(變態(tài)反應(yīng))亦轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。兩者的出現(xiàn)亦可能與機(jī)體不同T淋巴細(xì)胞亞群所產(chǎn)生的淋巴因子有關(guān)。免疫對(duì)人體起保護(hù)作用，而變態(tài)反應(yīng)則通常伴有組織破壞，對(duì)細(xì)菌亦不利。嚴(yán)重疾病、營(yíng)養(yǎng)不良或使用免疫抑制藥物，均可削弱免疫力，變態(tài)反應(yīng)也同時(shí)受到抑制，表現(xiàn)為對(duì)結(jié)核菌試驗(yàn)的無(wú)反應(yīng)。當(dāng)全身情況改善或停用抑制免疫反應(yīng)的藥物后，隨著免疫與變態(tài)反應(yīng)的恢復(fù)，結(jié)核菌素反應(yīng)亦變?yōu)殛?yáng)性。免疫與變態(tài)反應(yīng)有時(shí)亦不盡平行，與人體復(fù)雜的內(nèi)外環(huán)境、藥物的影響，以及感染菌量及毒力等因素有關(guān)�？傊�，入侵結(jié)核菌的數(shù)量、毒力及人體免疫力、變態(tài)反應(yīng)的高低，決定感染后結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。人體抵抗力處于劣勢(shì)時(shí)，結(jié)核病常易于發(fā)展;反之，感染后不易發(fā)病，即使發(fā)病亦比較輕，且易治愈。
(二)初感染與再感染
給豚鼠安次接種一定量的結(jié)核菌，最初幾天可無(wú)明顯反應(yīng)，約10～14天之后，注射局部發(fā)生紅腫，逐漸形成潰瘍，經(jīng)久不愈，結(jié)核菌大量繁殖，到達(dá)局部淋巴結(jié)，并沿淋巴結(jié)及血液循環(huán)向全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠對(duì)結(jié)核菌無(wú)免疫力。
如將同量結(jié)核菌注入4～6周前已受少量結(jié)核菌感染的豚鼠體內(nèi)，則所發(fā)生的反應(yīng)顯然與上述不同。注射后，動(dòng)物高熱，2～3天之后，注射局部出現(xiàn)組織紅腫、潰瘍、壞死等劇烈之反應(yīng)，但不久即可愈合、結(jié)痂、局部淋巴結(jié)并不腫大，不發(fā)生全身性結(jié)核播散，亦不致死亡。這種由于再感染引起的局部劇烈變態(tài)反應(yīng)，通常易愈合，亦無(wú)全身播散，均為豚鼠對(duì)結(jié)核菌已具有免疫力的結(jié)果。機(jī)體對(duì)結(jié)核菌再感染與初感染所表現(xiàn)出不同反應(yīng)的現(xiàn)象，稱為科赫(Koch)現(xiàn)象。
肺部首次(常為小兒)感染結(jié)核菌后(初感染)，細(xì)菌被吞噬細(xì)胞攜至肺門淋巴結(jié)(淋巴結(jié)腫大)，并可全身播散(隱性菌血癥)，此時(shí)若機(jī)體免疫力低下，可能發(fā)展為原發(fā)性進(jìn)行性結(jié)核病。但在成人(往往在兒童時(shí)期已受過(guò)輕度結(jié)核感染，或已接種卡介苗)，機(jī)體已有定的免疫力，此時(shí)的再感染，多不引起局部淋巴結(jié)腫大，亦不易發(fā)生全身播散，而在再感染局部發(fā)生劇烈組織反應(yīng)，病灶多滲出性，甚至干酪樣壞死、溶化而形成空洞。
一、結(jié)核病的基本病理變化
人體免疫力及變態(tài)反應(yīng)性、結(jié)核菌入侵的數(shù)量及其毒力，與結(jié)核病變的性質(zhì)、范圍，從一種病理類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪活愋偷目赡苄耘c速度均有密切關(guān)系。因此病變過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，基本病理變化亦不一定全部出現(xiàn)在結(jié)核患者的肺部。
(一)滲出為主的病變
表現(xiàn)為充血、水腫與白細(xì)胞浸潤(rùn)。早期滲出性病變中有嗜中性粒細(xì)胞，以后逐漸被單核細(xì)胞(吞噬細(xì)胞)所代替。在大單核細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)到吞入的結(jié)核菌。滲出性病變通常出現(xiàn)在結(jié)核炎癥的早期或病灶惡化時(shí)，亦可見(jiàn)于漿膜結(jié)核。當(dāng)病情好轉(zhuǎn)時(shí)，滲出性病變可完全消散吸收。
(二)增生為主的病變
開(kāi)始時(shí)可有一短暫的滲出階段。當(dāng)大單核細(xì)胞吞噬并消化了結(jié)核菌后，菌的磷脂成分使大單核細(xì)胞形態(tài)變大而扁平，類似上皮細(xì)胞，稱“類上皮細(xì)胞”。類上皮細(xì)胞聚集成團(tuán)，中央可出現(xiàn)朗漢斯巨細(xì)胞。后者可將結(jié)核菌抗原的信息傳遞給淋巴細(xì)胞，在其外圍常有較多的淋巴細(xì)胞，形成典型的結(jié)核結(jié)節(jié)，為結(jié)核病的特征性病變，“結(jié)核”也因此得名。結(jié)核結(jié)節(jié)中通常不易找到結(jié)核菌。增生為主的病變多發(fā)生在菌量較少、人體細(xì)胞介導(dǎo)免疫占優(yōu)勢(shì)的情況下。
(三)變質(zhì)為主的病變(干酪樣壞死)
常發(fā)生在滲出或增生性病變的基礎(chǔ)上。若機(jī)體抵抗力降低、菌量過(guò)多、變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)烈，滲出性病變中結(jié)核菌戰(zhàn)勝巨噬細(xì)胞后不斷繁殖，使細(xì)胞混濁腫脹后，發(fā)生脂肪變性，溶解碎裂，直至細(xì)胞壞死。炎癥細(xì)胞死后釋放蛋白溶解酶，使組織溶解壞死，形成凝固性壞死。因含多量脂質(zhì)使病灶在肉眼觀察下呈黃灰色，質(zhì)松而脆，狀似干酪，故名干酪樣壞死。鏡檢可見(jiàn)一片凝固的、染成伊紅色的、無(wú)結(jié)核的壞死組織。
上述三種病變可同時(shí)存在于一個(gè)肺部病灶史，但通常有一種是主要的。例如在滲出性及增生性病變的中央，可出現(xiàn)少量干酪樣壞死;而變質(zhì)為主的病變，常同時(shí)伴有程度不同的滲出與結(jié)核結(jié)節(jié)的形成。
二、結(jié)核病變的轉(zhuǎn)歸
干酪樣壞死病灶中結(jié)核菌大量繁殖引起液化，與中性粒細(xì)胞及大單核細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。液化的干酪樣壞死物部分可被吸收，部分由支氣管排出后形成空洞，或在肺內(nèi)引起支氣管播散。當(dāng)人體免疫力增強(qiáng)及使用抗結(jié)核藥物治療，病灶可逐漸愈合。滲出性病灶通過(guò)單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕，較小的干酪樣壞死或增生性病變亦可經(jīng)治療后縮小、吸收，僅留下輕微纖維瘢痕。病灶在愈合過(guò)程中常伴有纖維組織增生，形成條索狀瘢痕。干酪樣病灶亦可因失水、收縮及鈣鹽沉著，最終形成鈣化灶而愈合。
三、結(jié)核病灶的播散與惡化
人體初次感染結(jié)核菌時(shí)，結(jié)核菌可被細(xì)胞吞噬，經(jīng)淋巴管帶至肺門淋巴結(jié)，少量結(jié)核菌可進(jìn)入血循環(huán)播散至全身，但可能并無(wú)顯著臨床癥狀(隱性菌血癥)。若壞死病灶侵蝕血管，結(jié)核菌可通過(guò)血循環(huán)，引起包括肺在內(nèi)的全身粟粒型結(jié)核，如腦膜、骨、腎結(jié)核等。肺內(nèi)結(jié)核菌可沿支氣管播散，在肺的其他部位形成新的結(jié)核病灶。吞入大量含結(jié)核菌的痰進(jìn)入胃腸道，亦可引起腸結(jié)核、腹膜結(jié)核等。肺結(jié)核可直接擴(kuò)展至胸膜引起結(jié)核性胸膜炎。醫(yī)學(xué) 全在.線提供
結(jié)核病理改變的演變與機(jī)體全身免疫功能及肺局部免疫力的強(qiáng)弱有關(guān)。纖維化是免疫力強(qiáng)的表現(xiàn)，而空洞形成則常表示其免疫力低下。
