生物化學(xué)與分子生物學(xué):第四節(jié)　膽汁酸代謝

肝細(xì)胞分泌的膽汁具有雙重功能：一是作為消化液，促進(jìn)脂類的消化和吸收，二是作為排泄液，將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物(膽紅素、膽固醇)及經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化的非營(yíng)養(yǎng)物排入腸腔，隨糞便排出體外。膽汁酸是膽汁的主要成分，具有重要生理功能。

一、膽汁酸的種類

正常人膽汁中的膽汁酸(bileacid)按結(jié)構(gòu)可分為兩大類：一類為游離型膽汁酸，包括膽酸(cholic acid)、脫氧膽酸(deoxycholic acid)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石膽酸(litho chalic acid)：另一類是上述游離膽汁酸與甘氨酸或�；撬�結(jié)合的產(chǎn)物、稱結(jié)合型膽汁酸。主要包括甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸，牛磺膽酸及�；蛆Z脫氧膽酸等。一般結(jié)合型膽汁酸水溶性較游離型大，PK值降低，這種結(jié)合使膽汁酸鹽更穩(wěn)定，在酸或Ca2＋存在時(shí)不易沉淀出來。

表11－2　正常人肝膽汁與膽囊膽汁的組成成分比較

從來源上分類可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸。肝細(xì)胞內(nèi)，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級(jí)膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸。初級(jí)膽汁酸在腸道中受細(xì)菌作用，進(jìn)行7－α脫羥作用生成的膽汁酸，稱為次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid)，包括脫氧膽酸和石膽酸。各種膽汁酸的結(jié)構(gòu)如圖11－3所示。

圖11－3　各種游離膽汁酸的結(jié)構(gòu)

膽酸和鵝脫氧膽酸都是含24個(gè)碳原子的膽烷酸衍生物。兩者結(jié)構(gòu)上的差別只是含羥基數(shù)不同，膽酸含有3個(gè)羥基(3α、7α、12α)，而鵝脫氧膽酸含2個(gè)羥基(3α、7α)。次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸和石膽酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是C－7位上無羥基。

二、初級(jí)膽汁酸的生成

膽汁酸由膽固醇轉(zhuǎn)變而來，這也是膽固醇排泄的重要途徑之一。肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫?jí)膽汁酸的過程很復(fù)雜，需經(jīng)過多步酶促反應(yīng)完成。歸納起來有以下幾種變化：(圖11-4，5，6)。

圖11－4　結(jié)合型初級(jí)膽汁酸的生成

圖11－5　兩種結(jié)合膽汁酸的結(jié)構(gòu)

圖11－6　游離型初級(jí)膽汁酸的生成

(1)羥化，是最主要的變化。首先在7α-羥化酶催化下，膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)?α-羥膽固醇，然后再轉(zhuǎn)變成鵝脫氧膽酸或膽酸，后者的生成還需要在12位上進(jìn)行羥化。

(2)側(cè)鏈氧化斷裂生成含24個(gè)碳的膽烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和輔酶A)。

(3)膽固醇的3-β-羥基差向異構(gòu)化，轉(zhuǎn)變?yōu)?-α-羥基。

(4)加水，水解下輔酶A分別形成膽酸與鵝脫氧膽酸。膽酰CoA和鵝脫氧膽酰CoA也可與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合，生成結(jié)合型膽汁酸。

上述反應(yīng)中，第一步(7α-羥化)是限速步驟，7α-羥化酶是限速酶。該酶屬微粒體加單氧酶系，需細(xì)胞色素P450及NADPH、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶及一種磷脂參與反應(yīng)。7α-羥化酶受終產(chǎn)物椀ㄖ�酸的反馈曳N�。因此若采用某些礀V?如口服陰離子交換樹脂消膽胺)減少腸道膽汁酸的重吸收，則可促進(jìn)膽汁酸的生成，從而降低血清膽固醇。此外，維生素C對(duì)此羥化反應(yīng)有促進(jìn)作用。

甲狀腺素能通過激活側(cè)鏈氧化酶系，促進(jìn)肝細(xì)胞初級(jí)膽汁酸的合成。所以甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病人的血清膽固醇濃度常偏低，而甲狀腺機(jī)能低下病人血清膽固醇含量則偏高。

三、次級(jí)膽汁酸的生成及膽汁酸的腸肝循環(huán)

隨膽汁流入腸腔的初級(jí)膽汁酸在協(xié)助脂類物質(zhì)消化吸收的同時(shí)，在小腸下段及大腸受腸道細(xì)菌作用，一部分被水解、脫去7α�擦u基，轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸。(圖11－7)在合成次級(jí)膽汁酸的過程，可產(chǎn)生少量熊脫氧膽酸，它和鵝脫氧膽酸均具有溶解膽結(jié)石的作用。

圖11－7　次級(jí)膽汁酸的f1411.cn/job/生成

腸道中的各種膽汁酸平均有95%被腸壁重吸收，其余的隨糞便排出。膽汁酸的重吸收主要有兩種方式：①結(jié)合型膽汁酸在回腸部位主動(dòng)重吸收。②游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動(dòng)重吸收。膽汁酸的重吸收主要依靠主動(dòng)重吸收方式。石膽酸主要以游離型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日從糞便排出的膽汁酸約0.4-0.6克。

圖11－8　膽汁酸的腸肝循環(huán)

由腸道重吸收的膽汁酸(包括初級(jí)和次級(jí)膽汁酸；結(jié)合型和游離型膽汁酸)均由門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟中游離型膽汁酸再轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，再隨膽汁排入腸腔。此過程稱為“膽汁酸的腸肝循環(huán)”(enterohepatic circulation of bileacid)，(圖11－8)。

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義在于使有限的膽汁酸重復(fù)利用，促進(jìn)脂類的消化與吸收。正常人體肝臟內(nèi)膽汁酸池不過3-5克，而維持脂類物質(zhì)消化吸收，需要肝臟每天合成16-32克，依靠膽汁酸的腸肝循環(huán)可彌補(bǔ)膽汁酸的合成不足。每次飯后可以進(jìn)行2-4次腸肝循環(huán)，使有限的膽汁酸池能夠發(fā)揮最大限度的乳化作用，以維持脂類食物消化吸收的正常進(jìn)行。若腸肝循環(huán)被破壞，如腹瀉或回腸大部切除，則膽汁酸不能重復(fù)利用。此時(shí)，一方面影響脂類的消化吸收，另一方面膽汁中膽固醇含量相對(duì)增高，處于飽和狀態(tài)，極易形成膽固醇結(jié)石。www.med126.com

四、膽汁酸的生理功能

膽汁酸分子內(nèi)既含有親水性的羥基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烴核和甲基。親水基團(tuán)均為α型，而甲基為β型，兩類不同性質(zhì)的基團(tuán)恰位于環(huán)戊烷多氫菲核的兩側(cè)，使膽汁酸構(gòu)型上具有親水和疏水的兩個(gè)側(cè)面(圖11-9)。使膽汁酸具有較強(qiáng)的界面活性，能降低油水兩相間的表面張力，促進(jìn)脂類乳化。同時(shí)擴(kuò)大脂肪和脂肪酶的接觸面，加速脂類的消化。

圖11－9　甘氨膽酸的立體構(gòu)型

膽汁酸還具有防止膽石生成的作用，膽固醇難溶于水，須摻入卵磷脂－膽汁酸鹽微團(tuán)中，使膽固醇通過膽固醇通過膽道運(yùn)送到小腸而不致析出。膽汁中膽固醇的溶解度與膽汁酸鹽，卵磷脂與膽固醇的相對(duì)比例有關(guān)。如膽汁酸及卵磷脂與膽固醇比值降低，則可使膽固醇過飽合而以結(jié)晶形式析出形成膽石。不同膽汁酸對(duì)結(jié)石形成的作用不同，鵝脫氧膽酸可使膽固醇結(jié)石溶解，而膽酸及脫氧膽酸則無此作用。臨床常用鵝脫氧脫酸及熊脫氧膽酸治療膽固醇結(jié)石。��