生物化學(xué)與分子生物學(xué):第三節(jié)　肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用

一、肝臟生物轉(zhuǎn)化的概述

生物轉(zhuǎn)化的定義　機(jī)體將一些內(nèi)源性或外源性非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變，增加其極性(或水溶性)，使其易隨膽汁或尿液排出，這種體內(nèi)變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。

日常生活中，許多非營養(yǎng)性物質(zhì)由體內(nèi)外進(jìn)入肝臟。這些非營養(yǎng)物質(zhì)椐其來源可分為：(1)內(nèi)源性物質(zhì)：系體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等及有毒的代謝產(chǎn)物如氨、膽紅素等。(2)外源性物質(zhì)：系由外界進(jìn)入體內(nèi)的各種異物，如藥品、食品添加劑、色素及其它化學(xué)物質(zhì)等。這些非營養(yǎng)物質(zhì)既不能作為構(gòu)成組織細(xì)胞的原料，又不能供應(yīng)能量，機(jī)體只能將它們直接排出體外，或先將它們進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，一方面增加其極性或水溶性，使其易隨尿或膽汁排出，另一方面也會改變其毒性或藥物的作用。

一般情況下，非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾將此種作用稱為生理解毒(physiological detoxification)。但有些物質(zhì)經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后其毒性反而增強(qiáng)，許多致癌物質(zhì)通過代謝轉(zhuǎn)化才顯示出致癌作用，如3，4-苯并芘的致癌。因而不能將肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用一概稱為“解毒作用”。

肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進(jìn)行一定的生物轉(zhuǎn)化，但以肝臟最為重要，其生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)。

二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型

肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要可分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)與結(jié)合(conjugation)等四種反應(yīng)類型。

(一)氧化反應(yīng)

1.微粒體氧化酶系

微粒體氧化酶系在生物轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)中占有重要的地位。它是需細(xì)胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一個氧原子加到作用物分子上，故稱加單氧酶系(monooxygenase)。由于在反應(yīng)中一個氧原子摻入到底物中，而一個氧原子使NADPH氧化而生成水，即一種氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可稱為羥化酶。加單氧酶系的特異性較差，可催化多種有機(jī)物質(zhì)進(jìn)行不同類型的氧化反應(yīng)。

(1)加單氧酶系的組成

加單氧酶系由NADPH，NADPH�布�(xì)胞色素P450還原酶及細(xì)胞色素P450組成。NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶以FAD和FMN為輔基。二者比例為1：1。細(xì)胞色素P450是以鐵卟啉原IX為輔基的b族細(xì)胞色素，含有與氧和作用物結(jié)合的部位。

(2)加單氧酶系反應(yīng)過程

加單氧酶系催化總反應(yīng)式如下：

NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH

反應(yīng)中作用物氧化生成羥化物。細(xì)胞色素P450含單個血紅素輔基，只能接受一個電子，而NADPH是2個電子供體，NADPH－P450還原酶則既是2個電子受體又是1個電子的供體。正好溝通此電子傳遞鏈。作用物經(jīng)加單氧酶系氧化的步驟見圖11－2。

圖11－1　氧化與還原型FAD與FMN

圖11－2　加單氧酶系的反應(yīng)過程

(3)加單氧酶系的生理意義及作用特點(diǎn)

加單氧酶系的生理意義是參與藥物和毒物的轉(zhuǎn)f1411.cn/Article/化。經(jīng)羥化作用后可加強(qiáng)藥物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯為常用化工原料，在肝臟經(jīng)加氧羥化生成對－甲酸，極性增強(qiáng)，易于排出體外。另外，維生素D3羥化為具有生物活性的25－(OH)D3。

加單氧酶系酶可誘導(dǎo)生成，如苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)加單氧酶的合成，長期服用此類藥物的病人，對異戊巴比妥，氨基比林等多種藥物的轉(zhuǎn)化及耐受能力亦同時增強(qiáng)。

2.線粒體單胺氧化酶系

胺氧化酶屬于黃素酶類，存在于線粒體中，可催化組胺、酪胺、尸胺、腐胺等腸道腐敗產(chǎn)物氧化脫胺，生成相應(yīng)的醛類。例如：

3.脫氫酶系

胞液中含有以NAD＋為輔酶的醇脫氫酶與醛脫氫酶，分別催化醇或醛脫氫，氧化生成相應(yīng)的醛或酸類。如：

(二)還原反應(yīng)

肝微粒體中存在著由NADPH及還原型細(xì)胞色素P450供氫的還原酶，主要有硝基還原酶類和偶氮還原酶類，均為黃素蛋白酶類。還原的產(chǎn)物為胺。如硝基苯在硝基還原酶催化下加氫還原生成苯胺，偶氮苯在偶氮還原酶催化下還原生成苯胺。此外，催眠藥三氯乙醛也可在肝臟被還原生成三氯乙醇而失去催眠作用。

(三)水解反應(yīng)

肝細(xì)胞中有各種水解酶。如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分別水解各種酯鍵、酰胺鍵及糖苷鍵。分布廣泛，人肝臟中水解酶類可催化乙酰苯胺、普魯卡因、利多卡因及簡單的脂肪族酯類的水解。如

(四)結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。凡含有羥基、羧基或氨基等功能基的非營養(yǎng)物質(zhì)，在肝內(nèi)與某種極性較強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合，增加水溶性、同時也掩蓋了作用物上原有的功能基團(tuán)，一般具有解毒功能。某些非營養(yǎng)物質(zhì)可直接進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，有些則先經(jīng)氧化、還原、水解反應(yīng)后再進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)可在肝細(xì)胞的微粒體、胞液和線粒體內(nèi)進(jìn)行。椐參加反應(yīng)的結(jié)合劑不同可分為多種反應(yīng)類型：

1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

葡萄糖醛酸結(jié)合是最為重要和普遍的結(jié)合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)為葡萄糖醛酸的活性供體，由糖醛酸循環(huán)產(chǎn)生。肝細(xì)胞微粒體中有UDP�财咸烟侨┧徂D(zhuǎn)移酶，能將葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。結(jié)合后其毒性降低，且易排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。臨床上，用葡萄糖醛酸類制劑(如肝泰樂)治療肝病，其原理即增強(qiáng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能。

2.硫酸結(jié)合反應(yīng)

以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體，在肝細(xì)胞胞液中有硫酸轉(zhuǎn)移酶，能催化將PAPS中的硫酸根轉(zhuǎn)移到類固醇、酚類的羥基上，生成硫酸酯。雌酮在肝內(nèi)與硫酸結(jié)合而失活。

3.乙�；�結(jié)合反應(yīng)

在乙�；�轉(zhuǎn)移酶的催化下，由乙酰CoA作乙�；�供體，與芳香族胺類化合物結(jié)f1411.cn/yishi/合生成相應(yīng)的乙�；�衍生物。如磺胺類藥物及抗結(jié)核藥異煙肼在肝臟經(jīng)乙酰化而失去作用。

4.甲基結(jié)合反應(yīng)

肝細(xì)胞液及微粒體中具有多種轉(zhuǎn)甲基酶，含有羥基、巰基或氨基的化合物可進(jìn)行甲基化反應(yīng)，甲基供體是S��腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。

5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)

某些毒物、藥物的羧基與輔酶A結(jié)合形成�；�輔酶A后，在�；鵆oA：氨基酸N-�；�轉(zhuǎn)移酶催化下與甘氨酸結(jié)合，生成相應(yīng)的結(jié)合產(chǎn)物。如馬尿酸的生成。

由上可見，肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用范圍是很廣的。很多有毒的物質(zhì)進(jìn)入人體后迅速集中在肝臟進(jìn)行解毒，這是一方面，然而另一方面，正是由于這些有害物質(zhì)容易在肝臟聚集，如果毒物的量過多，也容易使肝臟本身中毒，因此，對肝病患者，要限制服用主要在肝內(nèi)解毒的藥物、以免中毒。

上面列舉的一些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括藥物、毒物或腐敗產(chǎn)物，經(jīng)轉(zhuǎn)化后毒性或生物活性減弱。然而有些物質(zhì)，通過生物轉(zhuǎn)化、其活性或毒性反而加強(qiáng)，即不是滅活而是激活。如苯駢芘(致癌物)是在肝內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化才形成終致癌物的。

還有些致癌物在體內(nèi)存在多種轉(zhuǎn)化方式，有的屬于致癌(活化)，有的則屬于解毒，例如黃曲霉素B1的生物轉(zhuǎn)化。

三、影響生物轉(zhuǎn)化的因素

生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外各種因素的影響。例如新生兒生物轉(zhuǎn)化酶發(fā)育不全，對藥物及毒物的轉(zhuǎn)化能力不足，易發(fā)生藥物及毒素中毒等。老年人因器官退化，對氨基比林、保泰松等的藥物轉(zhuǎn)化能力降低，用藥后藥效較強(qiáng)，副作用較大。此外，某些藥物或毒物可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化酶的合成，使肝臟的生物轉(zhuǎn)化能力增強(qiáng)，稱為藥物代謝酶的誘導(dǎo)。例如，長期服用苯巴比妥，可誘導(dǎo)肝微粒體加單氧酶系的合成，從而使機(jī)體對苯巴比妥類催眠藥產(chǎn)生耐藥性。同時，由于加單氧酶特異性較差，可利用誘導(dǎo)作用增強(qiáng)藥物代謝和解毒，如用苯巴比妥治療地高辛中毒。苯巴比妥還可誘導(dǎo)肝微粒體UDP－葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成，故臨床上用來治療新生兒黃疸。另一方面由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化代謝常由同一酶系催化，同時服用多種藥物時，可出現(xiàn)競爭同一酶系而相互抑制其生物轉(zhuǎn)化作用。臨床用藥時應(yīng)加以注意，如保泰松可抑制雙香豆素的代謝，同時服用時雙香豆素的抗凝作用加強(qiáng)，易發(fā)生出血現(xiàn)象。

肝實(shí)質(zhì)性病變時，微粒體中加單氧酶系和UDP－葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性顯著降低，加上肝血流量的減少，病人對許多藥物及毒物的攝取、轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙，易積蓄中毒，故在肝病患者用藥要特別慎重。��