急診醫(yī)學(xué):第49章　腎臟與藥物

腎臟是機體的重要器官之一，其功能的變動將直接影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腎臟是排泄藥物的主要器官，腎功能的好壞直接影響藥物的療效和毒性，藥物也能直接作用于腎臟產(chǎn)生治療或毒性作用。

一、腎臟易受藥物損害的生理和解剖基礎(chǔ)

（一)腎臟血液供應(yīng)量大 兩側(cè)腎的重量僅占體重的0.4％，但卻接受心輸出量的25％，若按每100g組織的每分鐘血流量計算，腎臟為300～400ml，而腦、肝、甲狀腺則分別為70、100、150ml。由于腎臟血流量大，因而大量藥物（和蛋白結(jié)合的、或未結(jié)合的)以及其衍生物，都隨血流進入腎臟，因而易產(chǎn)生對腎臟的毒性作用。

（二)腎臟毛細血管內(nèi)皮細胞的表面積大 兩側(cè)腎小球毛細血管的總面積約1.5m2，能直接接觸血流中藥物成分，易產(chǎn)生腎毒性。如藥物成分與蛋白結(jié)合，形成抗原或半抗原，發(fā)生抗原抗體復(fù)合物反應(yīng)，產(chǎn)生基底膜的免疫損害。

（三)腎小管有較高的代謝率 藥物通過腎小管分泌或重吸收等過程，有可能集中在腎小管上皮細胞表面或細胞內(nèi)發(fā)生毒性作用。

（四)腎臟逆流倍增系統(tǒng) 使腎臟髓質(zhì)和腎乳頭部位的藥物濃度升高，直接產(chǎn)生腎毒性。

二、藥物腎損害的主要機制

（一)直接腎毒害作用　藥物進入血循環(huán)后，高度脂溶性藥物易穿過細胞，易被腎小球濾過，具有大的分布容積；與蛋白結(jié)合率較高的藥物，常不易進入細胞，也不能被腎小球濾過，分布容積低。當(dāng)腎功能發(fā)生障礙時，自由的、未結(jié)合的藥物成分增加，在腎內(nèi)易于積集，障作用增加。這種毒性作用，包括細胞系統(tǒng)受損，DNA生物合成受抑制，細胞膜電位破壞，屏腎毒性喪失，這種損害通常與藥物劑量有關(guān)。

（二)免疫損害　藥物成分以半抗原形式與腎組織蛋白成分結(jié)合，引起抗體反應(yīng)，產(chǎn)生腎損害。如甲氧苯青霉素鈉（Methicillin sod.)可使抗體產(chǎn)生抗腎小管基底膜（TBM)抗體，產(chǎn)生小管間質(zhì)性炎癥；碳氫化合物可引起抗基底膜抗體，產(chǎn)生典型的Good－Pasture綜合征。這種損害一般與劑量無關(guān)。

（三)降低腎血流量　如非類固醇抗炎藥物（NSAID)，能抑制腎臟前列腺素合成，從而降低腎血流量，影響腎功能。

（四)機械性損害　難溶解的藥物結(jié)晶，沉著在腎小管，引起腎損害。

三、藥物的腎臟排泄

進入機體的藥物，通過生物轉(zhuǎn)化和排泄方式，而被機體清除，排泄藥物的主要器官是腎臟，有些藥物不經(jīng)任何代謝變化以原形從腎臟排泄，如地高辛、巴比妥、苯丙胺、美加明、氯噻嗪、多粘菌素B及E、氨基糖甙類、青霉素、氨芐青霉素、羥芐青霉素，頭孢菌素Ⅱ及Ⅳ、林可霉素、四環(huán)素、磺胺類等。藥物的腎臟排泄過程包括腎小球濾過、腎小管分泌及腎小管重吸收等環(huán)節(jié)。

（一)腎小球濾過　大多數(shù)藥物都屬于小分子物質(zhì)，它們經(jīng)血流到達腎臟后，可以自由通過腎小球濾過；有的藥物與蛋白結(jié)合，則不能經(jīng)腎小球濾過。因此，藥物的血漿蛋白結(jié)合率，與腎小球濾過率有密切關(guān)系。腎臟病患者，藥物清除率的變化大致與內(nèi)生肌酐清除率的變化相一致。用肌酐清除率作為腎功能指標(biāo)，從而判斷藥物從腎臟清除的狀況。但若兼有腎小管排泄和重吸收的藥物，以肌酐清除率來調(diào)整藥量則有一定的缺陷，如氨基糖甙類藥物。有的藥物能擴張腎血管，增加腎血流量，提高腎小球濾過率（GFR)促進藥物的排泄，如多巴胺。

（二)腎小管排泌　腎小管排泌功能指的是腎小管能將化學(xué)物質(zhì)（包括某些藥類)，由血流轉(zhuǎn)運入腎小管腔，是一種主動轉(zhuǎn)運過程。在近端小管，存在著兩種轉(zhuǎn)運機制：①轉(zhuǎn)運有機陰離子（某些弱有機酸)；②轉(zhuǎn)運陽離子（某些弱有機堿)。能經(jīng)腎小管主動排泌的藥物如下：①酸性藥物：對氨基馬尿酸、水楊酸、丙磺舒、保太松、消炎痛、青霉素、磺胺類、氯噻嗪、氨苯砜、氯磺丙脲等；②堿性藥物：膽堿、組胺、美加明、普魯卡因、普魯卡因酰胺、阿的平等。

如兩種藥物合用，通過同一轉(zhuǎn)運機制從腎小管排泄，則它們在轉(zhuǎn)運系統(tǒng)上發(fā)生競爭，從而干擾藥物的排泄。如青霉素，主要以原形從腎臟排泄，其中90％通過腎小管排泌，僅10％由腎小球濾過，丙磺舒參與此種主動排泌機制，與載體形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，阻礙了青霉素的排泌，使青霉素血藥濃度提高，有效濃度維持時間延長，治療效果提高。雙氫克尿塞、速尿及利尿酸等都能阻礙尿酸的排泄，引起高尿酸血癥。速尿與大劑量水楊酸鹽合用，由于后者的排泌被抑制，可產(chǎn)生蓄積中毒。

（三)腎小管重吸收　正常情況下，原尿中的鹽和水約有60％～80％在近端曲管被重吸收，使該處原尿中的藥物濃度比血漿中高出2.5～5倍，因而形成一種由腎小管向血漿被動擴散重吸收的驅(qū)動力量。脂溶性高者，易透過生物膜，易通過簡單的擴散方式由腎小管重吸收，而血漿中血藥濃度維持時間延長。脂溶性低者，則難于被腎小管重吸收，因此排泄增加，血漿中藥濃度維持時間縮短。

在腎小管中，藥物以兩種形式存在，解離型——脂溶性低，非解離型——脂溶性高。藥物的解離度取決于所處環(huán)境的pH值，酸性藥物在酸性環(huán)境中的解離度小，脂溶性較高，易于被動擴散重吸收，排泄慢，維持作用時間長。

藥物從腎臟排泄的過程相當(dāng)復(fù)雜，許多因素影響藥物的腎臟排泄率。藥物分子量大小，決定它通過細胞膜孔的能力；藥物極性高低和解離常數(shù)大小以及內(nèi)環(huán)境pH值等因素，決定藥物擴散，通過膜的能力和數(shù)量；腎血流量及藥物的血漿蛋白結(jié)合率大小，影響它的腎小球濾過數(shù)量和清除速度。尿流速度的快慢，將對藥物在腎小管的被動擴散過程產(chǎn)生影響。

四、藥物的腎臟損害

（一)尿路梗阻　某些藥物可在尿中形成結(jié)晶，從腎小管至膀胱、尿道形成結(jié)晶沉淀，產(chǎn)生刺激和阻塞現(xiàn)象，出現(xiàn)血尿、尿痛及尿閉等癥狀，常見者為磺胺類藥物。X線造影劑可使Tamm-Horsfall粘蛋白沉淀，形成管型，造成腎小管阻塞，過量的巴比妥類、乙醇等均可產(chǎn)生肌紅蛋白尿，形成管型，阻塞腎小管，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

（二)腎間質(zhì)和腎小管損害�、偾嗝顾仡�、速尿和噻嗪類利尿藥、安替比林、苯印二酮等，可損害腎間質(zhì)，引起急性間質(zhì)性腎炎；②重金屬（汞劑、硫酸銅、硼酸)、二性霉素B、氨基糖甙類抗生素，可引起急性腎小管壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭；③大量高滲葡萄糖、甘露醇、低分子右旋糖酐，從腎小球濾過后，使近曲小管細胞產(chǎn)生腫脹，形成空泡，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

（三)血管損害　①腎血流量減少：如二性霉素，可直接收縮腎血管，減少腎血流量，使腎功能下降；②腎小球炎：某些藥物過敏，引起血清病，使抗原抗體復(fù)合物沉著于毛細血管內(nèi)皮細胞表面，不能被腎小球濾過，固定于腎小球基底膜上，在補體參與下，引起免疫性炎癥反應(yīng)，如青霉素、雙氫克尿塞引起皮膚過敏性脈管炎的同時，常伴有腎損害，臨床上出現(xiàn)持續(xù)性血尿。

（四)血管閉塞與血栓　如麥角新堿，可引起小動脈和腎小球毛細血管閉塞，造成腎功能衰竭。

（五)狼瘡綜合征　肼苯噠嗪、奎尼丁、普魯卡因酰胺、丙基硫脲嘧啶等可引起狼瘡綜合征，除皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)燒、血沉快、貧血、血細胞減少外，有時可發(fā)生急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭。停藥后可以恢復(fù)腎功能。

五、腎功能不全時藥物的應(yīng)用

腎功能不全時藥物的應(yīng)用遵循以下原則。①使用的藥物應(yīng)避免對腎臟發(fā)生毒性，進一步損害腎功能。②一些主要由腎臟排泄的藥物，因腎功能不全，排泄減慢，容易產(chǎn)生蓄積中毒，故需調(diào)整劑量。

一般根據(jù)藥物血漿半減期（t_1/2)和病人肌酐清除率，決定用藥劑量和方法。

1．藥物血漿半減期（t_1/2)藥物血漿半減期是指藥物進入體內(nèi)（一次投藥后)血漿中藥物濃度下降一半所需時間。一次給藥后，一般經(jīng)7個半減期，血漿中存在的藥物不到1％，即可認為基本清除。持續(xù)恒定給藥，或以一個半減期間隔重復(fù)給藥，一般經(jīng)4～5個半減期，血藥濃度可達最高峰，而且穩(wěn)定在一定水平，起到治療作用。

2．內(nèi)生肌酐清除率（Ccr)血中肌酐主要由腎小球濾過清除（腎小管基本不重吸收也不分泌肌酐)。腎功能不全時，腎臟清除肌酐能力下降，肌酐在體內(nèi)蓄積，血肌酐水平升高。血肌酐含量與腎小球濾過功能呈反比關(guān)系，肌酐清除率與腎小球濾過率呈正比關(guān)系。一般按血肌酐為1mg％，肌酐清除率則為100ml/min，當(dāng)血清肌酐上升2mg％時，肌酐清除率則為50ml/min。腎功能不全時，一般根據(jù)藥物血漿中半減期和病人肌酐清除率的改變，決定用藥劑量和用藥方法。

3．腎臟病患者　常伴有低蛋白血癥，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率（分量)相應(yīng)減少，藥物游離部分增多，使藥物從腎臟排泄的濃度增高，毒性加大。同時藥物與蛋白結(jié)合率也影響透析清除效果（如急性藥物中毒)；與血清蛋白結(jié)合高的藥物，一般透析效果差，透析時間相應(yīng)延長。

4．老年人的腎功能　隨著年齡的增長，腎臟重量減輕，腎實質(zhì)減少，腎單位數(shù)量和體積亦減少，70歲老人比年輕成人減少2/3～1/2。腎小球和腎小管基膜增厚，纖維組織增多，內(nèi)膜增厚和玻璃樣變，這些變化可發(fā)生40歲以后或更早些。平均腎小球濾過率，20歲時約為122ml/min，80歲以后僅為65ml/min左右。有作者測定21例無腎臟疾病、無高血壓的老年人腎臟肌酐清除率，平均為53ml/min，但他們的血肌酐均低于1.5mg％。因此老年人血肌酐不能做為衡量腎功能和用藥的指標(biāo)。血清肌酐與體重之間的關(guān)系，也不適于老年人。老年人全身狀況與腎功能密切相關(guān)，有心血管病、糖尿病老人，常因某種附加因素如感染、情緒波動、過度勞累、不適當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗生素，均可加重腎功能損害，導(dǎo)致腎功能衰竭。

5．肝功能不全　由于多數(shù)藥物在肝臟滅活，在腎臟清除，腎衰時若伴有肝功能不全者，則www.med126.com更應(yīng)減量。如腎功能衰竭時，青霉素在血漿中濃度升高，7％～10％在肝臟滅活后隨膽汁排泄，而不發(fā)生積蓄中毒。青霉素血清半減期在無尿伴肝功能不全時比無尿而肝功能正常者延長2～4倍。

六、常用藥物的腎毒性

（一)抗生素類　在治療劑量具有腎毒性的抗生素以二性霉素B及頭孢噻吩為最常見。其次為氨基甙類，多粘菌素及萬古霉素。較少產(chǎn)生腎毒性的抗生素為青霉素G、氨芐青霉素、頭孢噻啶、新青霉素Ⅰ、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素、利福平、羧芐青霉素。大多數(shù)抗生素的腎毒性在停藥后可以消失。少數(shù)病人由于抗生素用量過大或未及時發(fā)現(xiàn)，可產(chǎn)生持久性腎損害（表49－1)。

表49-1 抗菌藥物的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

（二)麻醉藥

1．全身麻醉藥　可產(chǎn)生一定的腎毒性，這種腎毒性作用主要是通過藥物的中樞作用而間接造成的。如乙醚麻醉時，可引起腎血管收縮，抗利尿激素增加，導(dǎo)致腎小球濾過率及腎血流量減少，腎小管對水的重吸收增加，引起少尿，部分病人出現(xiàn)蛋白尿。在給予高濃度乙醚時，少數(shù)患者發(fā)生腎功能衰竭。甲氧氟烷（Methoxyflurane,Penthrane)，對腎小管有損害作用，可引起多尿，每日尿量可達2500～4000ml，尿比重低，體重減輕。此藥除通過中樞影響腎功能外，并對腎臟有直接毒性作用。接受甲氧氟烷麻醉的病人，術(shù)前、術(shù)后立即用四環(huán)素者，可出現(xiàn)血尿素氮和血肌酐升高，導(dǎo)致死亡。故用甲氧氟烷時，禁用四環(huán)素。慢性腎功能衰竭患者，用硫賁妥鈉做麻醉時，只需常用劑量的一半即可產(chǎn)生麻醉。此可能與患者脂肪組織減少，以及患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對藥物敏感性提高有關(guān)。琥珀酰膽堿對這類病人可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如手術(shù)期間呼吸暫停及全身無力，可能是病人的血清膽堿脂酶活性降低，琥珀酰膽堿在體內(nèi)的降解減少而出現(xiàn)較大毒性。

2．安眠鎮(zhèn)靜藥類 吩噻嗪類安定藥，在腎功能不全時，毒性加重（黃疸、椎體外系癥狀、體位性低血壓)，原因不明。利眠寧類藥，由于腎臟排泄慢，長期使用，產(chǎn)生蓄積中毒。一些主要由腎臟排泄的催眠藥，在尿毒癥時，藥物的中樞作用加重，故應(yīng)避免使用。

（三)抗癲癇藥　三甲雙酮具有一定的腎毒性�？梢�起典型的腎病綜合征，使用該藥的兒童半數(shù)以上出現(xiàn)血尿、管型尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)，組織學(xué)檢查可見腎小球基底膜增厚。

（四)心血管系統(tǒng)藥 地高辛正常血漿半減期為33h，嚴重腎衰時，半減期可延長至83h。研究表明，腎功能正常者，第24h由尿排出的地高辛占體存量的21%，由腎外排出14%，兩者相加，24h排出的地高辛為體存量的35%。因此腎功能正常時，可用地高辛約35%的負荷量作為每日維持量。當(dāng)腎衰時（如無尿)，則用負荷量的14%作為維持量。腎功能損害程度不等的患者，可根據(jù)其肌酐清除率計算，具體方法如下：按4～5h的間隔，將分次量的地高辛給予患者，直至產(chǎn)生治療效應(yīng)或初步中毒癥狀，此總劑量即患者洋地黃化所需的體存量，即負何量（通常為0.75～1.5mg)，然后按比例計算洋地黃的每日維持量。

晚期腎病病人的高血壓，主要靠調(diào)節(jié)鈉的投入量來控制，對少數(shù)頑固性高血壓的腎臟病人，使用抗高血壓藥物相當(dāng)困難，小劑量無效，大劑量易產(chǎn)生副作用。而這種病人對體液容量丟失特別敏感，在這種情況下，用降壓藥有可能引起嚴重的低血壓反應(yīng)。嚴重腎動脈硬化病人，使用強效降壓藥（神經(jīng)節(jié)阻斷劑胍乙啶等)，可致急性腎供血不足，引起腎功能衰竭，故應(yīng)避免使用。

（五)環(huán)孢素（Cyclosporine,C_S-A) 是從真菌屬中分離合成的，是一種強力免疫抑制劑，它對T細胞的抑制作用較硫唑嘌呤強3倍，是器官移植術(shù)后高效免疫抑制劑，被多數(shù)醫(yī)生應(yīng)用，取得較滿意效果。少量試用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但該藥具有嚴重的腎毒性，這種腎中毒是標(biāo)準的劑量依賴性中毒。C_S-A急性中毒的特征有三：①血肌酐升高，有的患者呈特發(fā)性快速升高，個別病人升高較慢；②C_S-A血濃度上升，急性中毒時，血肌酐同時升高，血C_S-A濃度隨之上升；③C_S-A減量使用時，腎功能即可改善，血肌酐下降。血中C_S-A谷濃度（HPLC法)100～300μg/L時，為急性C_S-A中毒的標(biāo)志。其他原因引起的腎中毒，如缺血，或應(yīng)用了其他腎毒性藥物，引起血肌酐（Scr)上升時，C_S-A血濃度不會隨之升高。酮康唑、紅霉素、大劑量激素均可增加C_S-A血濃度，加重C_S-A的腎毒性。二性霉素B、氨基糖甙類抗生素、左旋溶肉瘤素、TMP、SMZ等均可增加其腎毒性。因此腎移植使用C_S-A時，抗感染藥應(yīng)嚴格選擇�？诜﨏_S-A后，99%經(jīng)肝臟代謝后從膽汁排泄，如肝臟原有病變，則將影響C_S-A代謝，減慢排出速度，增加腎毒性。協(xié)和醫(yī)院應(yīng)用C_S-A如果，出現(xiàn)肝功能損害，SGPT升高，膽紅素迅速升高的同時，S_Cr上升，停藥后肝功能恢復(fù)正常。因此該藥對肝、腎功能均有毒性作用，有肝臟病的腎移植患者，血C_S-A可能偏高些。發(fā)生排異反應(yīng)時，應(yīng)用大量激素沖擊，C_S-A血濃度也可偏高。

七、腎功能不全時用藥方法

（一)根據(jù)血漿藥物半減期和肌酐清除率調(diào)整藥物劑量 每次給藥劑量不變，按以下公式計算用藥間隔時間：

給某藥的正常血漿半減期為1.5h，正常給藥間隔為6h，腎功能損害時，半減期延長為3h，按以上公式計算，該藥給藥間隔應(yīng)調(diào)整為：

（二)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥時間或減少用藥劑量 按以下公式計算。

1.正常劑量不變，延長給藥時間

2.正常給藥時間不變，調(diào)整用藥量

例如：腎功能正常者，鏈霉素用量為0.5g，每12h一次，現(xiàn)有腎衰患者，血肌酐為5mg%，鏈霉素如何應(yīng)用。①鏈霉素用量不變，延長給藥時間為12(h)×5=60h。②鏈霉素維持原來給藥時間，減少用量為0.5g÷5=0.1g。

因此患者可用鏈霉素0.5g，每60h一次，或用鏈霉素0.1g，每12h一次。

（三)根據(jù)藥物排泄情況 大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟排泄時，不完全是原型，其中一部分已在體內(nèi)代謝。如果藥物由是能排泄占總消除的分數(shù)為f，則須按下式計算。

1.正常給藥時間不變，減少用藥劑量

2.正常給藥劑量不變，延長給藥時間

例：腎功能正常時，羧芐青霉素經(jīng)腎臟排泄60%，一般用量為1g，每6h一次�，F(xiàn)有腎功能不全患者，C_Cr為10ml/min，羧芐給藥方法如何。

即患者用羧芐1g，每13h一次，或每次用0.46g,仍每6h一次。

綜上所述，在臨床治療病人過程中，除應(yīng)根據(jù)病情變化（包括臨床表現(xiàn)和實驗室檢查)、患者年齡、性別、肥胖、水腫及遺傳等因素外，還應(yīng)測定藥物在體內(nèi)的代謝動力學(xué)。測定藥物的血濃度對于藥量的調(diào)整具有重要的參考價值。在腎功能不全時尤為重要。如腎移植應(yīng)用C_S-A時，須隨時測定血藥濃度，指導(dǎo)臨床，對保證器官移植成功起關(guān)鍵性作用。因此，應(yīng)積極創(chuàng)造條件在臨床開展藥物代謝動力學(xué)的研究，以便做到合理、有效地用藥。