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動(dòng)脈粥樣硬化:第三節(jié) 遺傳性載脂蛋白代謝異常

一、ApoAⅠ異常癥Assmann分析近2萬人發(fā)現(xiàn)500人中有1例結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn),比野生型ApoAⅠ多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷,大多數(shù)變異體無明顯血脂的變化,僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體(173Arg→Cys)血漿中HDL有所降…

一、ApoAⅠ異常癥

Assmann分析近2萬人發(fā)現(xiàn)500人中有1例結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn),比野生型ApoAⅠ多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷,大多數(shù)變異體無明顯血脂的變化,僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體(173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低,然而冠心病發(fā)病率未見增加,ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥,Karathansis首先用EcoRⅠ限制性f1411.cn/zhuyuan/內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因,發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子,正常人為13kb純合子,其雜合子為13kb/6.5kb,推測(cè)純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)。

ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低,易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少,會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低,使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙,從而在體內(nèi)蓄積。

單一氨基酸變異的ApoAⅠ變異體如表10-4所示。

表10-4 單氨基酸置換的ApoAⅠ變異體

 變異名&稱機(jī)能及臨床特征
3:Pro→HisMunster 3C從前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ轉(zhuǎn)變障礙 
3:Pro→Arg   
4:Pro→ArgMunster 3B  
10:Arg→LeuBaltinore  
13:Arg→TyrYame  
26:Gly→ArgLowa家族性淀粉 
37:Ala→Thr   
89:Asp→Glu   
100:Tyr→HisKaratsu  
103:Asp→GluMunster 3A  
107:Lys→0Marbarg(Munster 2A)LCAT活性降低 
107:Lys→Met   
108:Trp→ArgTsushima  
110:Glu→LysNorway  
118:Lys→MetHita  
136:Glu→LysNorway  
143:Pro→ArgGiessen  
147:Glu→Val   
158:Ala→GluMunster 2B  
165:Pro→Arg 低HDL血癥 
169:Glu→Gln   
173:Arg→CysMilano低HDL血癥,LCAT活性降低 
177:Arg→Hig   
198:Glu→LysMunster4  
213:Asp→GlyMunster 3D  

二、ApoB異常癥

ApoB缺陷,出現(xiàn)無βwww.med126.com-脂蛋白血癥或低β脂蛋白血癥,無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病,稱為Bassen-Kornzeig癥候群,脂肪吸收障礙(脂肪瀉),紅細(xì)胞變形(棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。

低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病,雜合子者血中LDL濃度低,與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別,與純合子的無β-脂蛋白血癥出現(xiàn)類同的癥狀。其原因是ApoB結(jié)構(gòu)基因異常,經(jīng)三個(gè)家族分析,患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100,即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)域異常,由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變(Glu3500→Arg),使LDL受體結(jié)合能力降低。

ApoB100的羧基端是其與LDL受體結(jié)合區(qū),有下列依據(jù)證明這一推測(cè):①M(fèi)ilne等用30種單克隆抗體觀察能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域,即ApoB100的2980~3780一段可被阻止,其他單克隆抗體無阻止作用;②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端,則不能與LDL受體結(jié)合;③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合,該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基,其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性,這一區(qū)域稱為ApoE區(qū),已證實(shí)這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合,其序列為3359~3367氨基酸殘基位置,帶正荷的氨基酸簇相當(dāng)保守;④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正荷的ApoB100不能與LDL受體結(jié)合;⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu,LDL分子不能與LDL受體結(jié)合,導(dǎo)致高脂蛋白血癥,如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。

ApoB的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失,均可引起家族性低β-脂蛋白血癥,迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多,血漿LDL濃度降低,雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為其正常的1/4~1/2一般無癥狀,純合子則更為嚴(yán)重,包括脂肪吸收不良,棘型紅細(xì)胞,視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。

ApoB100是血漿脂蛋白中分子量最大的一種載脂蛋白,氨基酸鏈最長(zhǎng),因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過程中,任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異,可想而知,今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會(huì)更多。

三、ApoCⅡ異常癥(遺傳變異)

ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。出現(xiàn)高TG血癥,高CM血癥,發(fā)病率約1/10萬,ApoCⅡ多種型異常的報(bào)道,如表10-5所示。

表10-5 ApoCⅡ的突變

名稱突變點(diǎn)機(jī)能
CⅡParisA→G突變(外顯子2)起始密碼異常
CⅡHamburgG→C突變(內(nèi)含子2)剪接突變
CⅡNiemegen1堿基缺失(外顯子3)18→stop
CⅡBariC→G突變(外顯子3)34→stop
CⅡPadovaC→A突變(外顯子3)38→stop
CⅡAfricaLys55→Glu功能正常
CⅡ-E缺失Pne67→ser→LpL活性異常
CⅡToronto1堿基缺失(外顯子4)75→stop
CⅡSt Michael1堿基插入(外顯子4)79→17殘基延長(zhǎng)
CⅡBethesda突變點(diǎn)不明蛋白痕跡

(源自Fojo ss et al.1990)

四、ApoE異常癥

ApoE是LDL受體的配體,其表型不同,與LDL受體的能力也不同,E4和E3幾乎相同,E2幾乎無結(jié)合能力。E2純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變,因?yàn)镃M殘;颚-VLDL的滯留而導(dǎo)致高Ch,TG血癥高脂蛋白血癥,易出現(xiàn)早期動(dòng)脈硬化,典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥,ε2基因純合子人群分布頻率為1%,家庭性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為一萬人有2~3人,究其原因,ApoE2純合子遺傳因素是主要的,然而還與環(huán)境因素等的影響如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。ApoE突變點(diǎn)的主要位點(diǎn)如表10-6所示。

表10-6 主要ApoE突變點(diǎn)

突變部位IEF泳動(dòng)位置基因頻率受體結(jié)合活性(%)Ⅲ型高脂血癥遺傳形式
E3(野生型)EⅢ0.825100
E4(Cys112→Arg)EⅣ0.102100
E2(Arg156→Cys)EⅡ0.066<2隱性
E5(Glu3→Lys)EⅤ0.005217
E7(Glu244→Lys,Glu245→Lys)EⅥ0.00223
Arg136→serEⅡ(2)40不明
Arg142→CysEⅢ(1)<2顯性
Arg142→CysEⅢ(4)45不明
Lys146→GlnEⅡ(4)40顯性
Lys146→GlnEⅠ(1)?顯性
7氨基酸缺失(121-127)EⅢ(3)25顯性

(源自Mahley R W,1991)

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