Assmann分析近2萬人發(fā)現(xiàn)500人中有1例結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn),比野生型ApoAⅠ多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷,大多數(shù)變異體無明顯血脂的變化,僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體(173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低,然而冠心病發(fā)病率未見增加,ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥,Karathansis首先用EcoRⅠ限制性f1411.cn/zhuyuan/內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因,發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子,正常人為13kb純合子,其雜合子為13kb/6.5kb,推測(cè)純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)。
ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低,易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少,會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低,使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙,從而在體內(nèi)蓄積。
單一氨基酸變異的ApoAⅠ變異體如表10-4所示。
表10-4 單氨基酸置換的ApoAⅠ變異體
變異 | 名&稱 | 機(jī)能及臨床特征 | |
3:Pro→His | Munster 3C | 從前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ轉(zhuǎn)變障礙 | |
3:Pro→Arg | |||
4:Pro→Arg | Munster 3B | ||
10:Arg→Leu | Baltinore | ||
13:Arg→Tyr | Yame | ||
26:Gly→Arg | Lowa | 家族性淀粉樣 | |
37:Ala→Thr | |||
89:Asp→Glu | |||
100:Tyr→His | Karatsu | ||
103:Asp→Glu | Munster 3A | ||
107:Lys→0 | Marbarg(Munster 2A) | LCAT活性降低 | |
107:Lys→Met | |||
108:Trp→Arg | Tsushima | ||
110:Glu→Lys | Norway | ||
118:Lys→Met | Hita | ||
136:Glu→Lys | Norway | ||
143:Pro→Arg | Giessen | ||
147:Glu→Val | |||
158:Ala→Glu | Munster 2B | ||
165:Pro→Arg | 低HDL血癥 | ||
169:Glu→Gln | |||
173:Arg→Cys | Milano | 低HDL血癥,LCAT活性降低 | |
177:Arg→Hig | |||
198:Glu→Lys | Munster4 | ||
213:Asp→Gly | Munster 3D |
ApoB缺陷,出現(xiàn)無βwww.med126.com-脂蛋白血癥或低β脂蛋白血癥,無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病,稱為Bassen-Kornzeig癥候群,脂肪吸收障礙(脂肪瀉),紅細(xì)胞變形(棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。
低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病,雜合子者血中LDL濃度低,與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別,與純合子的無β-脂蛋白血癥出現(xiàn)類同的癥狀。其原因是ApoB結(jié)構(gòu)基因異常,經(jīng)三個(gè)家族分析,患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100,即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)域異常,由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變(Glu3500→Arg),使LDL受體結(jié)合能力降低。
ApoB100的羧基端是其與LDL受體結(jié)合區(qū),有下列依據(jù)證明這一推測(cè):①M(fèi)ilne等用30種單克隆抗體觀察能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域,即ApoB100的2980~3780一段可被阻止,其他單克隆抗體無阻止作用;②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端,則不能與LDL受體結(jié)合;③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合,該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基,其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性,這一區(qū)域稱為ApoE區(qū),已證實(shí)這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合,其序列為3359~3367氨基酸殘基位置,帶正荷的氨基酸簇相當(dāng)保守;④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正荷的ApoB100不能與LDL受體結(jié)合;⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu,LDL分子不能與LDL受體結(jié)合,導(dǎo)致高脂蛋白血癥,如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。
ApoB的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失,均可引起家族性低β-脂蛋白血癥,迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多,血漿LDL濃度降低,雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為其正常的1/4~1/2一般無癥狀,純合子則更為嚴(yán)重,包括脂肪吸收不良,棘型紅細(xì)胞,視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。
ApoB100是血漿脂蛋白中分子量最大的一種載脂蛋白,氨基酸鏈最長(zhǎng),因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過程中,任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異,可想而知,今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會(huì)更多。
ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。出現(xiàn)高TG血癥,高CM血癥,發(fā)病率約1/10萬,ApoCⅡ多種型異常的報(bào)道,如表10-5所示。
表10-5 ApoCⅡ的突變
名稱 | 突變點(diǎn) | 機(jī)能 |
CⅡParis | A→G突變(外顯子2) | 起始密碼異常 |
CⅡHamburg | G→C突變(內(nèi)含子2) | 剪接突變 |
CⅡNiemegen | 1堿基缺失(外顯子3) | 18→stop |
CⅡBari | C→G突變(外顯子3) | 34→stop |
CⅡPadova | C→A突變(外顯子3) | 38→stop |
CⅡAfrica | Lys55→Glu | 功能正常 |
CⅡ-E缺失 | Pne67→ser→ | LpL活性異常 |
CⅡToronto | 1堿基缺失(外顯子4) | 75→stop |
CⅡSt Michael | 1堿基插入(外顯子4) | 79→17殘基延長(zhǎng) |
CⅡBethesda | 突變點(diǎn)不明 | 蛋白痕跡 |
(源自Fojo ss et al.1990)
ApoE是LDL受體的配體,其表型不同,與LDL受體的能力也不同,E4和E3幾乎相同,E2幾乎無結(jié)合能力。E2純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變,因?yàn)镃M殘;颚-VLDL的滯留而導(dǎo)致高Ch,TG血癥高脂蛋白血癥,易出現(xiàn)早期動(dòng)脈硬化,典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥,ε2基因純合子人群分布頻率為1%,家庭性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為一萬人有2~3人,究其原因,ApoE2純合子遺傳因素是主要的,然而還與環(huán)境因素等的影響如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。ApoE突變點(diǎn)的主要位點(diǎn)如表10-6所示。
表10-6 主要ApoE突變點(diǎn)
突變部位 | IEF泳動(dòng)位置 | 基因頻率 | 受體結(jié)合活性(%) | Ⅲ型高脂血癥遺傳形式 |
E3(野生型) | EⅢ | 0.825 | 100 | — |
E4(Cys112→Arg) | EⅣ | 0.102 | 100 | — |
E2(Arg156→Cys) | EⅡ | 0.066 | <2 | 隱性 |
E5(Glu3→Lys) | EⅤ | 0.005 | 217 | — |
E7(Glu244→Lys,Glu245→Lys) | EⅥ | 0.002 | 23 | — |
Arg136→ser | EⅡ | (2) | 40 | 不明 |
Arg142→Cys | EⅢ | (1) | <2 | 顯性 |
Arg142→Cys | EⅢ | (4) | 45 | 不明 |
Lys146→Gln | EⅡ | (4) | 40 | 顯性 |
Lys146→Gln | EⅠ | (1) | ? | 顯性 |
7氨基酸缺失(121-127) | EⅢ | (3) | 25 | 顯性 |
(源自Mahley R W,1991)