嚴(yán)重糖尿病常合并器官小動脈和神經(jīng)損害。表現(xiàn)為細(xì)小動脈的硬化和特殊器官的功能衰竭，但動脈硬化并非糖尿病的特殊臨床表現(xiàn)。本文主要就糖尿病的脂質(zhì)代謝及其有關(guān)的細(xì)胞生物學(xué)等方面的相關(guān)關(guān)系作一概述。
統(tǒng)計糖尿病死亡的病因，占第1位的是動脈硬化為主體的病變。糖尿病發(fā)生動脈硬化的類型為門克伯型（Monckerg)硬化，這種硬化主要發(fā)生在肌性動脈，引起臟器的缺血而導(dǎo)致臟器損害。臟器缺血性損害主要是由粥樣硬化引起，而糖尿病則是病因之一。研究糖尿病與非糖尿病動脈硬化的病理組織發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)學(xué)的改變基本相同。糖尿病患者的動脈硬化又多發(fā)生于末梢血管，為什么有這種部位差異還有待于進(jìn)一步研究。
糖尿病患者由于胰島素不足或增高引起各種類型的高脂血癥，或者血清脂質(zhì)水平正常，其運(yùn)輸脂類的脂蛋白異常（如LDL增高)都可引起和促進(jìn)動脈硬化的形成，糖尿病人高甘油三酯代謝如圖13-1所示。糖尿病時血中TG、VLDL增加，并且有脂蛋白組成成分含量的變化，這種變化與參與代謝的酶以及受體的關(guān)系，使其進(jìn)一步導(dǎo)致脂蛋白代謝的失調(diào)。糖尿病時LPL活性降低，從而使CM、VLDL的甘油三酯含量增高而促使血中LDL濃度增加，LDL可以通過泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，而促進(jìn)動脈硬化的形成。
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圖13-1 糖尿病與高甘油三酯血癥
糖尿病的代謝異常主要是胰島素的不足和血糖增高所致，病理表現(xiàn)在特殊的器官出現(xiàn)小動脈硬化。目前認(rèn)為，糖尿病出現(xiàn)動脈硬化的直接原因是糖化蛋白的出現(xiàn)以及細(xì)胞內(nèi)間質(zhì)萄聚糖過量表達(dá)等因素所導(dǎo)致的結(jié)果。
1．細(xì)胞外的變化-糖化蛋白的出現(xiàn)
體內(nèi)蛋白（氨基酸)，在非酶作用下與糖結(jié)合的產(chǎn)物稱為糖化蛋白，典型代表為HbAIC，這一反應(yīng)過程稱為Maillard反應(yīng)，如圖13-2所示。
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圖13-2 Maillard反應(yīng)（前后兩階段)與AGE結(jié)構(gòu)體
糖化蛋白的反應(yīng)分為前期階段和后期階段，前期階段中，糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基酸進(jìn)行非酶促反應(yīng)，形成席夫氏堿（schiff base)屬于酰胺物生成階段，為可逆反應(yīng)。進(jìn)而變成穩(wěn)定的高級糖基化終產(chǎn)生（advancedglycosylation end product,AGE)，此為后期階段。AGE物質(zhì)包含有吡咯醛（pyrrole aldehyde)、戊苷糖（pentosidine)和交聯(lián)體[crosslinesA(B)]。體內(nèi)各種蛋白質(zhì)均有可能被糖基化，而改變其功能。
細(xì)胞外的血紅蛋白最易糖基化，各種糖化蛋白的共同點(diǎn)是使代謝速度減慢，唯一例外是糖化HDL則使代謝速率加快，促成細(xì)胞間質(zhì)（特別是膠原纖維、彈性纖維等)、凝血纖溶系統(tǒng)有關(guān)蛋白機(jī)能改變。
糖化LDL使其與LDL受體的結(jié)合率降低，代謝速度延緩。據(jù)此推測，糖基化的介入，使膠原纖維結(jié)合性增強(qiáng)，從而易沉積在細(xì)胞間質(zhì)。HDL從細(xì)胞內(nèi)將膽固醇轉(zhuǎn)移出來（脫泡沫化作用)以及防止細(xì)胞攝取膽固醇過多（抗泡沫化作用)，從而防止動脈粥樣硬化的形成，成為抗動脈粥樣硬化因素。ApoAⅠ是HDL受體的重要配體，屬于清除膽固醇作用的顆粒，HDL糖基化成糖化HDL后，其清除膽固f1411.cn/wszg/醇作用能力降低，這是因為ApoAⅠ作為配體的機(jī)能經(jīng)糖基化后而減弱。
另外，糖化反應(yīng)可生成超氧化物，在微量鐵和銅等金屬離子存在下，生成羥自由基并可切斷DNA，使其表達(dá)的脂蛋白中的蛋白質(zhì)變性、交聯(lián)和斷裂并引起脂質(zhì)過氧化。高濃度膽固醇條件下f1411.cn進(jìn)行氧化反應(yīng)還可使膠原纖維交聯(lián)。隨糖化脂蛋白反應(yīng)進(jìn)行的同時可使超氧化物羥自由基進(jìn)一步促成過氧化脂質(zhì)及氧化脂蛋白生成。一旦LDL糖基化，生成氧化LDL，則糖尿病狀態(tài)更容易出現(xiàn)，LDL的糖基化反應(yīng)可被超氧化物歧化酶（SOD)抑制，從而消除氧自由基對LDL的糖基化作用。
巨噬細(xì)胞膜上存在有對AGE特異結(jié)合的部位（AGE受體)，屬于一種可被醛基修飾的蛋白質(zhì)。檢查AGE受體親合力結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AGE受體具有特異識別修飾蛋白的作用。AGE受體的生理機(jī)能，并非單純介導(dǎo)洗除AGE，也參與介導(dǎo)分泌各種細(xì)胞因子，這些因子具有類似血管箭毒堿的作用，與微循環(huán)調(diào)節(jié)有關(guān)系。經(jīng)實驗證明，AGE修飾的牛血清白蛋白（BSA)具有促進(jìn)單核和泡沫細(xì)胞的移動，對血管內(nèi)皮存在的AGE受體及AGE-BSA血管透性均有影響。
2．細(xì)胞內(nèi)的變化
糖尿病由于胰島素的不足，糖酵解代謝速率降低，血糖濃度增高，山梨醇代謝旁路活性加強(qiáng)。因酶的誘導(dǎo)作用，醛糖還原酶活性增加，從6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖。醛糖還原酶（aldose reductase,AR)活性與葡萄糖濃度成正相關(guān)。但山梨糖醇脫氫酶（SDH)活性變化不大。細(xì)胞內(nèi)山梨糖醇濃度增多，使細(xì)胞滲透壓升高，細(xì)胞機(jī)能下降，出現(xiàn)蛋白變性，眼組織則出現(xiàn)白內(nèi)障，這些改變均屬于細(xì)胞內(nèi)的代謝變化。動脈壁細(xì)胞特別是平滑肌細(xì)胞的山梨糖醇的沉著與動脈硬化形成是否有一定的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。
動脈壁硬化中的泡沫細(xì)胞來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，最近的實驗證明也有淋巴細(xì)胞參與其中。但對免疫細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞在動脈壁中出現(xiàn)的意義還未完全明了。巨噬細(xì)胞在形成泡沫細(xì)胞過程中分泌液體細(xì)胞因子，在T淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共存的條件下，加速巨噬細(xì)胞膽固醇酯的合成，從而影響巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)代謝。在糖尿病時，脂蛋白（特別是LDL)可與其相應(yīng)抗體結(jié)合而形成復(fù)合物，并且可使復(fù)合物氧化或糖基化，在紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子以及粘著分子共同參與下促進(jìn)粥樣硬化的形成，如圖13-3所示。
大鼠實驗證明，糖尿病時血管平滑肌細(xì)胞表面的PDGF-β受體過度表達(dá)，使該細(xì)胞增殖明顯加快，糖尿病組比非糖尿病組增殖顯著增強(qiáng)，細(xì)胞因子分泌增多。對此，可以認(rèn)為糖尿病代謝異常是使細(xì)胞因子分泌異常而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖加快。
動脈粥樣硬化的研究是從脂質(zhì)代謝以及與代謝相關(guān)的諸因素的研究開始的，這些因素對闡明硬化的形成起著重要作用。糖尿病動脈硬化有哪些特點(diǎn)。又有哪些特殊因素參加，是急待解決的難題之一。
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圖13-3 動脈硬化疾病機(jī)制中的免疫反應(yīng)（假說)
LDLIC：LDL免疫復(fù)合物；粘著分子：ELAM-Ⅰ、VCAM-Ⅰ、ICAM-Ⅰ、athero-ELAM。
