| 公開(公告)號 | CN1305895C |
| 公開(公告)日 | 2007.03.21 |
| 申請(專利)號 | CN200410002607.X |
| 申請日期 | 2004.01.13 |
| 專利名稱 | 混合酸酐法合成胸腺五肽的方法 |
| 主分類號 | C07K1/06(2006.01)I |
| 分類號 | C07K1/06(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 蘭州凱博生物化學技術(shù)有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 達朝山;劉大學 |
| 地址 | 730010甘肅省蘭州市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)創(chuàng)業(yè)服務(wù)中心(張?zhí)K灘575號) |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 甘肅省專利服務(wù)中心 |
| 代理人 | 張克勤 |
| 國省代碼 | 甘肅;62 |
| 主權(quán)項 | 一種混合酸酐法合成胸腺五肽的方法，過程有二肽合成—三肽合成—四肽合成—五肽合成—粗品生成；其特征在于：以N-甲基嗎啉為催化劑，采用氯甲酸乙酯為活化劑，活化被保護的氨基酸形成高反應(yīng)活性的混合酸酐，與氨基端裸露的氨基酸或肽反應(yīng)來合成胸腺五肽；各肽合成中均采用N-甲基嗎啉為催化劑，氯甲酸乙酯為活化劑，各肽合成過程包括混合酸酐的生成—過濾—減壓濃縮—酸堿洗滌—干燥除水—各肽生成—脫保護基的過程，合成五肽后，脫掉保護基團，生成粗品胸腺五肽，再純化；所述被保護的氨基酸按各肽合成順序是酪氨酸酯與纈氨酸的混合酸酐反應(yīng)得到二肽、天門冬氨酸的混合酸酐與二肽反應(yīng)得到三肽、賴氨酸的混合酸酐與三肽反應(yīng)得到四肽、精氨酸的混合酸酐與四肽反應(yīng)得到五肽粗品，所用氨基酸的2-氨基都采用叔丁氧甲酰基(Boc)保護，精氨酸的2-氨基由叔丁氧甲�；�(Boc)或芐氧甲�；�(Cbz)保護，天門冬氨酸的側(cè)鏈羧基采用芐酯保護，賴氨酸的側(cè)鏈氨基用2-氯芐氧甲�；Ｗo，精氨酸的側(cè)鏈胍基用硝基保護，酪氨酸的酚羥基用芐基保護，羧基用酯基保護；減壓濃縮—酸堿洗滌—干燥除水過程為：減壓濃縮干后加入乙酸乙酯，分別用稀鹽酸、碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥；脫保護基過程為，加入三氟乙酸脫除叔丁氧甲�；�(Boc)保護基團，減壓濃縮后加入有機溶劑溶解，有機溶劑可以是二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，用冷的氫氧化鈉洗滌有機溶劑，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，再用四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺溶劑溶解并冷藏備用；所述粗品生成是指合成五肽后，用氟化氫切割—皂化或用催化氫化—三氟乙酸化—皂化脫掉所有保護基團；在粗品生成后的純化過程為，用制備性高壓液相色譜純化，得到胸腺五肽水溶液，然后冷凍干燥；混合酸酐的生成過程中的反應(yīng)溫度為-10～-15℃；各肽合成過程中的反應(yīng)溫度為-15～0℃。 |
| 摘要 | 本發(fā)明公開了一種混合酸酐法液相合成胸腺五肽的方法，它解決了目前胸腺五肽生產(chǎn)中存在的不能大規(guī)模合成胸腺五肽的技術(shù)問題。其合成過程有二肽合成-三肽合成-四肽合成-五肽合成-粗品生成；它是以N-甲基嗎啉為催化劑，采用氯甲酸乙酯為活化劑，活化被保護的氨基酸形成高反應(yīng)活性的混合酸酐，與氨基端裸露的氨基酸或肽反應(yīng)來合成胸腺五肽；各肽合成過程包括混合酸酐的生成-過濾-減壓濃縮-酸堿洗滌-干燥除水-各肽生成-脫保護基的過程，合成五肽后，脫掉保護基團，生成粗品胸腺五肽，再純化；本發(fā)明的合成過程，避免使用任何昂貴的接肽縮合試劑；最終產(chǎn)物純度高，兼具液相與固相合成法的中間產(chǎn)物最小程度純化和易形成規(guī)�；a(chǎn)的優(yōu)點。 |
| 國際公布 |
