三種最常見卟啉病是急性間歇性卟啉病(AIP)，遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)及紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)，它們分別由于血紅素生物合成途徑中第3，5，8酶缺乏所致。這些疾病的癥狀，診斷方法和治療明顯不同。表14-2說明了這三種疾病的主要特征。急性間歇性卟啉病，遲發(fā)性皮膚卟啉病與某些少見類型卟啉病有相同特點(diǎn)。
急性間歇性卟啉病(間歇性急性卟啉�。蝗鸬溥策。贿量┻策�)
一種由于PBG脫氨酶(HMB合成酶)活性缺乏所致的常染色體顯性遺傳病，在多數(shù)國家是常見的急性卟啉病。
急性間歇性卟啉病(AIP)的所有組織中PBG脫氨酶(圖14-1酶3)活性大約為正常的一半。多數(shù)有此遺傳異常的個體從不發(fā)病，稱為AIP攜帶者。
發(fā)病率
所有種族都可患AIP，但北歐更多見。美國和其他多數(shù)國家AIP和其他急性卟啉病的發(fā)病率約為5/100萬。精神病人群的發(fā)病率會增高。本病在青春期后才有臨床癥狀，且女性較男性更常見。某些女性在月經(jīng)周期后半段時間發(fā)病。有報道存在AIP純合子，兒童期發(fā)病。
促發(fā)因素
病情可被另外因素促發(fā)，包括激素，藥物和飲食。藥物如巴比妥酸鹽，其他抗癲癇藥，磺胺藥(表14-4)。低熱量低碳水化合物飲食，大量飲酒，孕酮和有關(guān)激素亦可促發(fā)本病。對本病和其他急性卟啉病有害的大多數(shù)藥物和激素具有誘導(dǎo)肝臟ALA合成酶和細(xì)胞色素P-450酶的作用。有時感染，其他疾病，手術(shù)和精神病與本病有關(guān)。發(fā)作與多因素有關(guān)，有些因素?zé)o法確定。
癥狀和體征
發(fā)作時癥狀可持續(xù)數(shù)小時，數(shù)天或數(shù)周或更長，是由于對神經(jīng)系統(tǒng)作用，皮膚不受影響。
腹痛最常見，其嚴(yán)重程度可被誤診為急腹癥。其他腹部癥狀包括惡心，嘔吐，便秘和腹瀉。麻痹性腸梗阻可引起腹脹。腹部癥狀是由于對內(nèi)臟神經(jīng)的作用。同樣膀胱亦可受累，可見有尿潴留，尿失禁，排尿困難和尿頻。因?yàn)闆]有炎癥，故腹部壓痛和反跳痛不明顯，體溫正常或略高。因此，體征不如癥狀明顯。
心動過速，高血壓，出汗，煩躁不安常見。這可能是由于作用于植物神經(jīng)系統(tǒng)及兒茶酚胺釋放入血過多所致。運(yùn)動神經(jīng)病變常見，尤其是長期發(fā)作或病情嚴(yán)重時，表明運(yùn)動神經(jīng)軸突受到損傷。肌肉無力常始于肩部和手臂，可涉及到任何運(yùn)動神經(jīng)元，包括顱神經(jīng)�？沙霈F(xiàn)嚴(yán)重麻痹，呼吸功能不全，死亡少見。可出現(xiàn)震顫和癲癇。其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括精神障礙，如易激動，幻覺。由于下丘腦的病變，不適當(dāng)ADH分泌可導(dǎo)致水潴留和低鈉血癥，可引起癲癇。在幾天內(nèi)病情可好轉(zhuǎn)，但嚴(yán)重肌無力可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，特別是延誤診治時。高血壓可持續(xù)存在，可能與腎臟受損有關(guān)。慢性肝臟異常常見，存在無法解釋的肝細(xì)胞癌發(fā)病率升高。
診斷
嚴(yán)重腹痛和神經(jīng)癥狀與其他常見病相似，因此，排除常見病后，應(yīng)疑診AIP和其他急性卟啉病。病情發(fā)作時，病人尿，血漿的ALA，PBG水平明顯升高，尿PBG常為50～200mg/d(221～884μmol/d)，正常參考值0～4mg/d(0～17.7μmol/d)；尿ALA常介于20～100mg/d(145.2～726。2μmol/d)，正常參考值0～7mg/d(0～53.4μmol/d)。反復(fù)發(fā)作病人血或尿ALA，PBG仍維持高水平。這些異常升高對急性卟啉病有診斷價值；而病情發(fā)作期間檢測結(jié)果正�？膳懦毙赃策�。ALA，PBG是無色的，但PBG高濃度時可非酶促反應(yīng)形成尿卟啉，也可降解成膽色素。肝臟產(chǎn)生過多ALA也可在其他組織代謝為膽色素。過多的卟啉，膽色素可分別使尿呈紅色，棕色，特別是放置在陽光下后。由于將尿置于陽光下時，尿中其他物質(zhì)顏色也可改變，因此不能僅靠尿顏色來診斷。糞卟啉常正�；蜉p度升高，借此與遺傳性糞卟啉病及肝卟啉病相鑒別。尿中尿卟啉及糞卟啉，紅細(xì)胞原卟啉都可升高，但不具有特異性。與肝卟啉病不同，AIP病人血卟啉正常或輕微升高。通過增加甘氨酸負(fù)荷或給予誘導(dǎo)藥物如苯巴比妥使PBG升高以幫助診斷是危險的和不可靠的。
大多數(shù)AIP病人紅細(xì)胞PBG脫氨酶活性約是正常人50%。這對伴有血漿或尿PBG升高病人的確診有幫助。但是對懷疑AIP病人，紅細(xì)胞PBG脫氨酶測定不是有用的首選試驗(yàn)，原因如下：(1)AIP病人的測定結(jié)果與正常人有交叉。(2)早期紅細(xì)胞酶活性高，且在120天紅細(xì)胞壽命中隨成熟越來越低。因此，伴有溶血時酶活性升高，其他引起紅細(xì)胞生成增多的情況下，早期紅細(xì)胞比正常增多，酶活性亦增高。(3)引起AIP的某些基因突變存在于PBG脫氨酶基因的特定區(qū)域(在15個外顯子中的第1外顯子區(qū)或附近)，這種紅系特異性酶正常，而非紅系組織(包括肝臟)中酶活性降低。(4)不同實(shí)驗(yàn)室方法間差異可影響試驗(yàn)特異性，樣品處理和運(yùn)送過程中困難可使結(jié)果偏低。(5)其他急性卟啉病酶活性并不降低，這對診斷AIP很重要。(6)有卟啉病癥狀的病人，其PBG脫氨酶活性下降并不表明癥狀是由卟啉病引起的，因?yàn)榕R床潛伏期和發(fā)作期AIP病人，其PBG脫氨酶活性都降低。
家族中如有PBG脫氨酶活性下降時，測定紅細(xì)胞PBG脫氨酶對家屬進(jìn)行篩查是有用的。與伴有新發(fā)癥狀的病人不同，無癥狀但紅細(xì)胞PBG脫氨酶活性低下的家屬，其尿PBG不會升高。在對家屬進(jìn)行篩查時，應(yīng)同時測定紅細(xì)胞PBG脫氨酶和尿PBG，因?yàn)槿魏我粋�試驗(yàn)也不能完全檢測出所有該病的攜帶者。
對有AIP遺傳性基因突變的家屬，DNA檢測是最敏感和最特異的方法，但只適用于在基因突變已明確的情況下。可進(jìn)行產(chǎn)前診斷，但幾乎是無意義的，因?yàn)槎鄶?shù)PBG脫氨酶缺乏病人其結(jié)果并無異常發(fā)現(xiàn)。
治療，預(yù)防和預(yù)后
急性卟啉病的治療基本是相同的。急性發(fā)作需要住院來控制癥狀(見下文)。應(yīng)注意觀察神經(jīng)并發(fā)癥。嚴(yán)重發(fā)作需要用血紅素治療，只能靜脈用藥。標(biāo)準(zhǔn)治療方案是每日3mg/kg，連用4天。血紅素被肝臟攝取后，抑制了ALA合成酶的合成，使血和尿ALA，PBG迅速下降。通常在幾天內(nèi)癥狀緩解。若血紅素治療延誤，神經(jīng)損傷便進(jìn)展加快，病情好轉(zhuǎn)延緩，且常常難以完全好轉(zhuǎn)。
在美國上市的靜脈用血紅素制劑是凍干羥高鐵血紅素(hematin，血紅素氫氧化物)，用無菌水溶解。這樣處理，羥高鐵血紅素(正鐵血紅素)不穩(wěn)定，迅速形成降解產(chǎn)物，常引起注射部位靜脈炎，并有一過性抗凝作用。因此，推薦用人白蛋白與羥高鐵血紅素重組，形成血紅素白蛋白(hemealbumin)，這樣羥高鐵血紅素會很穩(wěn)定。Hemearginate是高濃度血紅素產(chǎn)品，需用無菌鹽水稀釋，靜脈用藥，在其他國家上市，美國沒有上市。血紅素白蛋白和hemearginate幾乎不引起靜脈炎，亦無抗凝作用。
尿PBG明顯升高診斷卟啉病發(fā)作后，應(yīng)盡早用血紅素治療。血紅素治療幾天后，PBG水平迅速下降，會給診斷帶來困難。
對癥治療十分重要。疼痛可用麻醉性止痛藥。惡心，嘔吐，焦慮，不安可用小劑量或中等劑量的吩噻嗪治療(好轉(zhuǎn)后，不再用吩噻嗪繼續(xù)治療)。水合氯醛可用以治療失眠。短效苯二氮卓類藥物可用于鎮(zhèn)靜(但巴比妥類及其他不用)。膀胱擴(kuò)張需插管引流。有毒藥物(表14-4)應(yīng)禁用，應(yīng)鑒別并改正其他引起發(fā)作的因素。
因腹脹和腸梗阻不能飲食時，應(yīng)改用靜滴葡萄糖(300g/d)或完全腸外營養(yǎng)。對經(jīng)常復(fù)發(fā)或持續(xù)輕度發(fā)作病人，可不必住院。
有些急性卟啉病病人出現(xiàn)長期疼痛和其他慢性癥狀。血紅素治療和碳水化合物負(fù)荷常無效。
癲癇治療是困難的，因?yàn)樗锌拱d癇藥物(溴化物，加巴噴丁除外)都會加重病情。卟啉病發(fā)作期間的癲癇可直接由卟啉病引起，亦可繼發(fā)于低鈉血癥。某些病人卟啉病和特發(fā)性癲癇可共同存在。癲癇與卟啉病急性發(fā)作有關(guān)，病情好轉(zhuǎn)后可終止抗癲癇藥物。醫(yī).學(xué) 全在.線提供www.med126.com
在急性卟啉病發(fā)作期間心動過速和高血壓可用β-阻滯劑來控制，但β-阻滯劑對低血容量病人是危險的，因?yàn)閮翰璺影贩置谠龆嗫赡苁侵匾拇鷥敊C(jī)制。
預(yù)防卟啉病發(fā)作是重要的，應(yīng)是個體化原則，包括以下幾方面：(1)應(yīng)對家庭成員進(jìn)行篩查，以建立預(yù)防措施，發(fā)現(xiàn)潛在病人。(2)應(yīng)避免有毒藥物(表14-4)。(3)應(yīng)避免禁食，甚至短時間饑餓(如術(shù)后或疾病間歇)，在卟啉病臨床緩解期的肥胖病人飲食療法應(yīng)逐漸使體重減輕。(4)血紅素治療可預(yù)防頻繁復(fù)發(fā)，但沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案�，F(xiàn)在研究主張每周1次或2次血紅素治療。(5)對經(jīng)常在月經(jīng)前發(fā)作病人，促性腺激素釋放激素類似物及小劑量雌激素替代治療可以預(yù)防，但尚待研究�？诜茉兴幱袝r有效，但孕酮有加重卟啉病的危險。因?yàn)槁殉睬谐菬o法恢復(fù)的，對周期性發(fā)作病人不用卵巢切除術(shù)預(yù)防，除非有其他臨床適應(yīng)證。
PBG脫氨酶缺乏病人的預(yù)后很好。絕大多數(shù)病人不再出現(xiàn)癥狀，尤其是其尿卟啉前體水平處于正常的話。盡管這些病人對誘發(fā)藥物敏感性不如有卟啉病前驅(qū)癥狀伴ALA，PBG持續(xù)升高的病人，但預(yù)防措施同急性發(fā)作卟啉病病人相同。潛在AIP病人不應(yīng)當(dāng)作健康危險對象，以此拒絕其健康生命保險。
20年來病情發(fā)作病人預(yù)后有所改善。由于可以早期得到診斷，較好地進(jìn)行治療，鑒別和去除誘因，卟啉病發(fā)作已幾乎沒有生命危險。雖然有些病人會復(fù)發(fā)和難以控制，但不會在成年期持續(xù)發(fā)作，病程亦很少有進(jìn)展。
遲發(fā)型皮膚卟啉病(癥狀性卟啉�。贿策∑つw癥狀；特異反應(yīng)性卟啉病)
最常見的卟啉病是由于尿卟啉原脫羧酶缺乏。
遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)的特征是當(dāng)皮膚暴露于日光時產(chǎn)生光過敏和皮膚慢性水皰。大多數(shù)PCT患者未見有尿卟啉原脫羧酶基因的突變(圖14-1酶5)。我們認(rèn)為是酶活力降低，如僅局限在肝臟，則稱為PCTⅠ型，可能是獲得性的。少數(shù)(＜20%)患者有遺傳性尿卟啉原脫羧酶缺乏，在出生時該酶在所有組織中的量僅是正常的一半。這些病人歸為PCTⅡ型，除了發(fā)病早外，它的臨床表現(xiàn)與Ⅰ型無明顯不同。Ⅰ型和Ⅱ型的促發(fā)因素，治療方法是相同的。在Ⅰ或Ⅱ型PCT出現(xiàn)臨床表現(xiàn)以前肝臟的尿卟啉原脫羧酶活力已是正常的一半以下。除了尿卟啉原脫羧酶缺乏外，該酶底物的氧化物(尿卟啉，7羧基，6羧基，5羧基原卟啉原)也參與PCT形成機(jī)制。
在所有的卟啉病中PCT可能最為常見，其確切的發(fā)病率并不清楚。該病遍及全世界及所有民族。發(fā)病在男性更為多見，但最近由于婦女使用口服避孕藥，絕經(jīng)后服用雌激素和酒精增加，其發(fā)病率也隨之增加。在某些地區(qū)，有近80%的患者同時有丙型肝炎。
促發(fā)因素
PCT的促發(fā)因素與急性間隙性卟啉癥是不同的。它們包括鐵，酒精，丙肝病毒，雌激素和氯化的碳?xì)浠衔?例如六氯苯)。吸煙也可能是一個因素，HIV很少同時存在。這些因素，尤其是與鐵結(jié)合，可能在肝臟損壞氧元素使原卟啉原脫羧酶失活或氧化它的底物。大量的卟啉逐漸積聚在肝臟，通過血漿運(yùn)輸?shù)狡つw。
癥狀和體征
接觸光部位的皮膚如臉，手臂，手背發(fā)生水皰和大水皰。皮膚特別是手部皮膚脆性增加或出現(xiàn)皮損，隨之結(jié)痂和瘢痕，愈合很慢常發(fā)生色素沉著過高或過低，多毛癥(尤其是臉)和假硬皮樣變。肝損常發(fā)生可能部分由于卟啉，丙肝病毒的慢性感染或過量酒精。肝臟組織病理學(xué)常常包括血鐵過多，脂肪改變，壞死和慢性炎癥改變。肝硬化和肝細(xì)胞癌可能最終發(fā)生。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
PCT患者鐵的貯存是正常的或增加的。雜合子或純合子血色病家系的人易患PCT。
診斷
接觸光部位的皮損有慢性水皰，結(jié)疤是PCT的特征。皮膚活檢能支持PCT的診斷但不是特異的。其他的卟啉癥(特別是多樣化卟啉癥)也能引起相同的皮損。某些藥物和原因不明的光致敏者能引起假性卟啉癥，它的皮膚損害和PCT相似，但卟啉并不增加。
卟啉分析對于診斷是必要的：所有引起皮損的卟啉將升高血漿中卟啉的濃度。PCT，尿中卟啉增加明顯而糞中較少是它的特征性分布。尿中的卟啉常常是尿卟啉和7羧基卟啉，較少增加糞卟啉，5和6羧基卟啉。小量的異糞卟啉可在血漿或尿中測到，但在糞中常有大量的卟啉排泄；糞中異糞卟啉增加(或增加異糞卟啉/糞卟啉比例)是PCT的有效診斷。這些異常的4羧基卟啉源于5羧基卟啉的積聚，它是由于尿卟啉原脫羧酶缺乏引起的，然后部分被糞卟啉原氧化酶代謝產(chǎn)生異糞卟啉。
PCTⅡ型在紅細(xì)胞中的尿卟啉原氧化酶降低，同時有PCT的特征卟啉過多。應(yīng)在放血術(shù)前測定該酶，因?yàn)樵黾蛹t細(xì)胞生成能增加在紅細(xì)胞中的此酶，它將給檢測缺乏帶來困難。發(fā)現(xiàn)酶活力降低不能改變治療。家族遺傳性PCT患者在紅細(xì)胞有正常的尿卟啉原脫羧酶，它歸類于PCTⅢ型，但是它的遺傳性狀不明。
治療
PCT是最容易治療的卟啉癥，首要的治療方法是識別和避免促發(fā)因素。放血通�？捎行У卣T導(dǎo)臨床緩解。每1～2周放掉473ml的血，通常需放血5～6次。通過放血排掉肝臟的鐵使病人處于輕微的缺鐵狀態(tài)。當(dāng)血清鐵稍低于正常時，放血術(shù)就停止。過多的放血可引起貧血。有強(qiáng)有力的證據(jù)證明放血具有減少體內(nèi)鐵貯存的有益作用。隨著治療，尿和血漿中的卟啉逐漸降低，和鐵的降低相平行。皮膚損害逐漸改善到正常。臨床緩解后，就沒有必要進(jìn)行治療或保持低鐵濃度。當(dāng)疾病復(fù)發(fā)可再行放血術(shù)。避免酒精有利于保持緩解狀態(tài)。放血術(shù)后可恢復(fù)雌激素療法，特別是絕經(jīng)后的婦女，很少引起復(fù)發(fā)。
低劑量的氯喹或羥氯喹，半片(分別125mg或100mg每周2次口服)，當(dāng)放血不方便時它是一種有效的方法。這些藥物能從肝臟排除過多的卟啉。高劑量除去卟啉太快，可引起暫時的卟啉癥惡化和損害肝臟。緩解后低劑量法可停止。氯喹療法的效果和放血相似。
家族性和非家族性的PCT對放血術(shù)和低劑量氯喹的反應(yīng)是一致的，但是其他類型的卟啉癥并不這樣。因此，在治療前的正確診斷是重要的。
當(dāng)病人并發(fā)腎功能衰竭時，PCT的診斷和治療是困難的。因?yàn)槟I臟很少或幾乎不能排泄卟啉，而卟啉又很難透析，因此血漿卟啉濃度非常高。由于高卟啉水平，皮膚也很嚴(yán)重。診斷基本是測定血漿和糞中的卟啉濃度。由于貧血(通常由于紅細(xì)胞生成素缺乏)而禁止放血，氯喹和羥氯喹都無效。替代的療法是應(yīng)用紅細(xì)胞生成素刺激生成紅細(xì)胞，動員過多的鐵，支持放血術(shù)，而使這些PCT的患者得到緩解。
紅細(xì)胞生成性原卟啉病(原卟啉癥；紅細(xì)胞肝性原卟啉癥)
紅細(xì)胞生成性原卟啉癥(EPP)與亞鐵螯合酶活性降低有關(guān)，以常染色體顯性方式進(jìn)行遺傳，是卟啉癥中第三種最常見的疾病。
EPP，亞鐵螯合酶缺乏(圖14-1酶8)引起原卟啉在骨髓和紅細(xì)胞中積聚。這種積聚物進(jìn)入血漿，通過肝臟排泄到膽汁和糞便。該病的特征是在兒童期發(fā)病，皮膚光過敏，皮膚暴露于日光后，主要是疼痛，紅和炎性腫脹。EPP的發(fā)病率尚未確定。無民族或性別傾向。
不同家系的EPP的亞鐵螯合酶基因有許多不同的突變。EPP患者的嚴(yán)重性變化不一，這些變化可發(fā)生在同一家系，這些個體有相同的突變但是某些個體并沒有增加在紅細(xì)胞中的原卟啉。因此EPP的嚴(yán)重度不一不能完全用不同突變的性質(zhì)來解釋。它可能由于一個遺傳性狀導(dǎo)致正常的亞鐵螯合酶基因表達(dá)低下，因此，有EPP臨床表現(xiàn)的患者亞鐵螯合酶活力可能低于正常的一半以下，它們屬于常染色體顯性遺傳。
癥狀和體征
癥狀一般始發(fā)于兒童時期。接觸陽光后不久(有時在幾分鐘內(nèi))皮膚產(chǎn)生疼痛性灼熱感，癢感，紅斑和水腫(和血管神經(jīng)性血腫相似)。這些癥狀和其他卟啉癥沒有特異性。手背的皮膚似皮革樣增厚，輕度瘢痕和指甲改變可在經(jīng)常暴露于陽光時發(fā)生，但是水皰和嚴(yán)重的瘢痕并不常見。病人可發(fā)生包含原卟啉的膽石，表現(xiàn)為在膽汁中有高濃度的原卟啉。
患者也可有輕度肝功能異常，慢性肝病，雖然不常見，但可以是嚴(yán)重的。肝功能衰竭不多見，但發(fā)展很快。EPP進(jìn)行性肝功能不全與在肝，血漿和紅細(xì)胞中原卟啉原濃度增加和光過敏的惡化相一致。肝臟損害可能部分由于毒素和大量原卟啉在肝臟的膽汁淤積作用。假如肝臟狀態(tài)是好的，肝功能衰竭可能逆轉(zhuǎn)。否則治療通常是無效的，肝移植可能是必需的。嚴(yán)重的光過敏皮損和燒傷相似(尤其暴露于手術(shù)室燈光后)，當(dāng)原卟啉肝臟疾病進(jìn)展時運(yùn)動神經(jīng)病可發(fā)生。
診斷
在兒童期有皮膚光過敏雖然沒有水皰和瘢痕也應(yīng)懷疑有EPP。家族史陰性是常見的。原卟啉濃度在紅細(xì)胞和血漿顯著增加而尿中卟啉卻陰性。紅細(xì)胞中原卟啉增加沒有特異性，它能發(fā)生于鐵不足，導(dǎo)致中毒和許多紅細(xì)胞疾病，可表現(xiàn)在任何常染色體陰性卟啉癥和某些常染色體顯性急性卟啉癥。除了卟啉癥引起皮膚光過敏外很少發(fā)生血漿卟啉水平增高。
除EPP以外的紅細(xì)胞原卟啉增加的所有狀況，包括某些卟啉癥，在紅細(xì)胞中過量的卟啉與鋅絡(luò)合，然而EPP鋅是游離的。在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室紅細(xì)胞中絡(luò)合的鋅和游離的鋅不能分別測定。EPP糞便中原卟啉顯著增加。測定在紅細(xì)胞，血漿和糞便中的卟啉是篩查有關(guān)疾病的有效手段。假如先證病例精確的突變已被肯定，則測定親屬的遺傳性亞鐵螯合酶突變可能便利。
治療和預(yù)后
光過敏的治療是避免陽光。β胡蘿卜素大量攝入引起皮膚輕微黃染，能特異地治療這種卟啉癥；每日120～180mg口服在許多病人能增加對光的耐受性。推薦血清β胡蘿卜素水平是600～800μg/dl；典型的在治療開始1～3個月后即有效果。排泄在膽汁中的原卟啉部分在小腸被吸收回到血液進(jìn)入肝臟。應(yīng)用樹脂和其他的粘合劑來阻滯這種腸肝循環(huán)也取得某些成功。對肝卟啉癥有害的藥物似乎并沒有惡化紅細(xì)胞生成性卟啉癥，但作為謹(jǐn)慎應(yīng)避免。鐵不足會影響亞鐵螯合酶的活力應(yīng)予治療。
和肝卟啉癥不同，EPP病程很長，除了有肝并發(fā)癥外，在血漿和紅細(xì)胞中原卟啉水平很少變化。治療原卟啉性肝功能衰竭是復(fù)雜的，可能需要肝移植。
