☆ ☆☆☆☆考點2：抗菌藥物的主要作用機制
根據(jù)抗菌藥物對細菌結(jié)構(gòu)及功能的干擾環(huán)節(jié)不同，其作用機制可分為：
1.抑制細菌細胞壁合成
如β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素等。
2.抑制細胞膜功能
通過抑制細胞膜功能發(fā)揮抗菌作用的抗生素，主要包括兩性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。
3.抑制或干擾細菌細胞蛋白質(zhì)合成
抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素主要有氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素類等。氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素各自結(jié)合到細菌核糖體70S的30S亞 基，氯霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類作用于50S亞基上，分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成過程中的起始階段、肽鏈延長階段和終止階段。四環(huán)素類阻止活化氨基酸和 tRNA的復(fù)合物與30S上的A位結(jié)合，氯霉素、克林霉素抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶，阻止了肽鏈的延長，氨基糖苷類既抑制始動復(fù)合物的形 成，還阻止終止因子與A位結(jié)合，使已形成的肽鏈不能從核糖體上釋放，使核糖體循環(huán)受阻，從而抑制蛋白質(zhì)合成。醫(yī).學(xué) 全,在.線,提供www.med126.com
4.抑制DNA、RNA的合成
抑制核酸合成的抗生素主要有喹諾酮類、乙胺嘧啶和利福平、磺胺類及其增效劑等。喹諾酮類抗菌藥物是有效的核酸合成抑制劑，其抑制DNA回旋酶（拓 撲異構(gòu)酶Ⅱ），抑制敏感細菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細菌死亡�；前奉愃幬餅閷Π被郊姿幔≒ABA）的類似物，可與其競爭二氫葉酸合成 酶，阻礙葉酸的合成�；前吩鲂┘籽跗S啶抑制細菌的二氫葉酸還原酶（較對哺乳動物的二氫葉酸合成酶強5000倍），阻止四氫葉酸的合成，兩者合用，依次抑 制二氫葉酸合成酶和還原酶，起到雙重阻斷，抗菌作用增強。利福平能抑制細菌DNA依賴的RNA聚合酶，阻礙mRNA的合成。核酸類似物如齊多夫定、阿昔洛 韋、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，終止病毒核酸復(fù)制。
☆ ☆☆☆考點3：細菌的耐藥性
耐藥性又稱抗藥性，是細菌與藥物多次接觸后，對藥物敏感性下降甚至消失。
1.耐藥性的種類
耐藥性可分為兩類，即固有耐藥性和獲得性耐藥性。固有耐藥性是染色體介導(dǎo)的代代相傳的天然耐藥性，如腸道陰性桿菌對青霉素及綠膿桿菌對氨芐西林耐 藥；獲得性耐藥性多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)，當(dāng)微生物接觸抗菌藥物后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被藥物抑制或殺滅。
2.耐藥性產(chǎn)生機制
�。�1）產(chǎn)生滅活酶。耐藥菌可產(chǎn)生多種多樣滅活酶，改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使藥物失去抗菌作用，滅活酶主要有2類：①水解酶，如肽酶。金葡菌對青霉素 及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶。該酶由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生，分離鑒定出的已有20余種。大量或過量的β-內(nèi)酰胺酶 的產(chǎn)生是臨床常見致病菌產(chǎn)生耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要機制之一。②鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。對氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌，可產(chǎn)生多 種鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素的-OH或-NH2結(jié)合上乙�；�、磷酸基等使抗菌活性降低。鈍化酶位于胞漿外間隙，氨基糖苷類抗生素被其鈍化后，就不易與細 菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。
�。�2）改變靶部位�？咕幬飳毦脑甲饔冒悬c，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)上或位置上的改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細菌即可產(chǎn)生耐藥 性。革蘭陽性菌耐藥多為PBPs與藥物結(jié)合親和性下降，PBPs數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBP等，上述情況單獨出現(xiàn)或二者同時發(fā)生，這是細菌對β-內(nèi) 酰胺類抗生素耐藥機制的重要原因。基因突變菌株的核蛋白靶位蛋白改變，影響藥物與核蛋白體的結(jié)合，從而對氨基糖苷類抗生素耐藥。
�。�3）增加代謝拮抗物�；前匪幣c金葡菌接觸后，后者使對氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)量可增加20～100倍，高濃度的PABA與磺胺藥競爭二氧葉酸合成酶時占優(yōu)勢，從而使金葡菌產(chǎn)生抗藥性。
�。�4）改變通透性。細菌通過各種途徑使藥物不易進入菌體細胞外膜，而對青霉素等有天然屏障作用。一些革蘭陰性桿菌，如綠膿桿菌，胞壁外膜小孔很 少，藥物不易進入，其β-內(nèi)酰胺酶均聚集于膜壁間隙，即使進入胞壁間隙少量藥物，其在與PBPs結(jié)合前，已被酶水解，故此類細菌對大部分青霉素和頭孢菌素 耐藥。其他革蘭陰性桿菌細胞壁小孔或外膜非特異性通道功能改變，引起細菌對一些廣譜青霉素類和頭孢菌素類耐藥。
（5）加強主動流出系統(tǒng)。大腸桿菌、金葡菌、綠膿桿菌、空腸彎曲桿菌等均有主動流出系統(tǒng)。經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán) 內(nèi)酯類、氯霉素和β-內(nèi)酰胺類等。細菌對四環(huán)素的耐藥原因之一是其外膜的電荷改變的結(jié)果，使藥物在菌體外膜聚集減少，胞內(nèi)藥物排除增多。
3.避免細菌耐藥性的產(chǎn)生
注意抗菌藥物的合理選用，給予足夠的劑量和療程，必要時應(yīng)聯(lián)合用藥，有計劃地輪換供藥等都是避免或遲緩細菌耐藥性產(chǎn)生的有效措施，藥學(xué)家通過抗菌藥物結(jié)構(gòu)改造使其具有耐酶特性或易于透入菌體，陸續(xù)創(chuàng)制出一些對抗耐藥菌株的新型藥物。