細(xì)胞和分子免疫學(xué):第一節(jié)　免疫球蛋白超家族的組成和特點(diǎn)

一、Ig超家族的組成

由于細(xì)胞表面標(biāo)志、單克隆抗體以及基因工程技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的膜表面分子和蛋白分子屬于Ig超家族，主要包括T細(xì)胞、B細(xì)胞識(shí)別抗原受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，免疫球蛋白重鏈和輕鏈，MHC抗原及相關(guān)分子，免疫球蛋白Fc段受體，某些細(xì)胞因子受體，與神經(jīng)系統(tǒng)功能和粘附有關(guān)的分子，某些粘附分子和分化抗原等（表3-1)。

表3-1 免疫球蛋白超家族的組成（舉例)

續(xù)表1

續(xù)表2

從表3-1中可以看出，不同組Ig結(jié)構(gòu)域的類(lèi)型和數(shù)目有以下特點(diǎn)：

（1)識(shí)別抗原和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組中，Igμ、γ、δ、ε和α重鏈各含1個(gè)V區(qū)，3～4個(gè)C1區(qū)；Igκ、λ輕鏈各含1個(gè)V區(qū)和1個(gè)C1區(qū)；TCRα、β、γ和δ鏈各含1個(gè)V區(qū)和1個(gè)C1區(qū)；CD3γ、δ和ε鏈只含1個(gè)C2區(qū)（CD3ξ和η鏈結(jié)構(gòu)與IGSF無(wú)同源性)。

（2)MHC抗原及相關(guān)分子只含1個(gè)C1區(qū)，Qa/TL或CD1與β2m組成異源二聚體與MHCⅠ類(lèi)抗原結(jié)構(gòu)相似，MHCⅠ類(lèi)分子α1、α2結(jié)構(gòu)域，MHCⅡ類(lèi)分子α1、β1結(jié)構(gòu)域具有多態(tài)性，但其結(jié)構(gòu)不屬于IGSF。

（3)免疫球蛋白Fc受體基因均定位于1號(hào)染色體，除polyIgR外，其余IgFc受體的Ig結(jié)構(gòu)域?yàn)?～3個(gè)C2區(qū)。

（4)IL-6Rα鏈、gp130和G-CSFR的胞膜外結(jié)構(gòu)除N端各含有1個(gè)C2樣區(qū)外，靠近胞膜側(cè)各有一個(gè)紅細(xì)胞生成素受體超家族結(jié)構(gòu)域，此外，還有2～4個(gè)纖粘連素結(jié)構(gòu)域。

（5)與神經(jīng)組織細(xì)胞粘附有關(guān)的粘附分子中絕大多數(shù)含有5個(gè)或6個(gè)C2區(qū)。

二、Ig超家族的特點(diǎn)

（一)Ig超家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Ig超家族成員均含有1～7個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，每個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域約含70～110個(gè)氨基酸殘基。其二級(jí)結(jié)構(gòu)是兩個(gè)各含3～5個(gè)反平行β折疊股所形成的β片層（anti-parallel β-pleated sheet)平面，每個(gè)反平行β折疊股由5～10個(gè)氨基酸殘基組成，β片層內(nèi)側(cè)的疏水性氨基酸起到穩(wěn)定Ig折疊的作用。大多類(lèi)結(jié)構(gòu)域內(nèi)有一個(gè)垂直連接兩個(gè)β片層的二硫鍵，組成二硫鍵的兩個(gè)半胱氨酸之間約含55～75個(gè)氨基酸。少數(shù)Ig結(jié)構(gòu)域如CD2、LFA-3第1個(gè)結(jié)構(gòu)域，PDGFR第4個(gè)結(jié)構(gòu)域，CD4第3個(gè)結(jié)構(gòu)域等缺乏二硫鍵。肽鏈這種球形結(jié)構(gòu)的折疊方式稱(chēng)為免疫球蛋白折疊（Ig fold)。

圖3-1　人Igλ輕鏈多肽的折疊（示意圖)

不同IGSF分子穿膜區(qū)結(jié)構(gòu)差異較大，Thy-1缺乏胞漿部分，通過(guò)一個(gè)GPI錨連接在細(xì)胞膜上，而PDGFR胞漿區(qū)含有543個(gè)氨基酸殘基，并具有酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)。除CD4第一個(gè)結(jié)構(gòu)域和N-CAM分子外，Ig超家族中的一個(gè)結(jié)構(gòu)域通常由一個(gè)外顯子所編碼。有些Ig超家族成員的基因連鎖在一起，如Thy-1，N-CAM，CD3γ、δ、ε鏈的基因在11q23。Ig Fc段受體FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ和FcεRⅠα鏈基因在1q23-q24。

根據(jù)IGSF結(jié)構(gòu)域中Ig折疊方式、兩個(gè)半胱氨酸之間氨基酸殘基的數(shù)目以及IgV區(qū)或C區(qū)同源性的程度，IGSF結(jié)構(gòu)域可分為V組、C1組和C2組。

圖3-2　免疫球蛋白超家族V組、C1組和C2組（舉例)

1.V組　V組結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)半胱氨酸之間含有氨基酸數(shù)量較多，約65～75個(gè)氨基酸殘基，2個(gè)β片層區(qū)共有9個(gè)反平行β折疊股，www.med126.com比C1、C2組多一對(duì)β折疊股。許多IGSF分子具有V組結(jié)構(gòu)，如IgH鏈和L鏈V區(qū)，TCRα、β、γ、δ鏈V區(qū)，CD4V區(qū)，CD8α、β鏈V區(qū)，CD28、CTLA-4、CD7、Thy-1、pIgR和分泌型IgA中分泌成分N端四個(gè)結(jié)構(gòu)域，CEaN端第一個(gè)結(jié)構(gòu)域，M-CSFR、SCFR和PDGFR靠近胞膜的結(jié)構(gòu)域等。

2.C1組　又稱(chēng)C組。C1組結(jié)構(gòu)域中二個(gè)半胱氨酸之間約含50～60個(gè)氨基酸殘基，有7個(gè)β折疊股，如IgH鏈和L鏈C區(qū)（γ、δ和α鏈的C_H1～C_H3或μ和ε鏈的C_H1～C_H4)，TCRα、β、γ、δ鏈C區(qū)，MHCⅠ類(lèi)分子重鏈α3結(jié)構(gòu)域，β2m、MHCⅡ類(lèi)分子α2和β2結(jié)構(gòu)域，CD1、Qa 和TL分子靠近胞膜結(jié)構(gòu)域等。

3.C2組　又稱(chēng)H組。C2組結(jié)構(gòu)域的氨基酸排列類(lèi)似V組，但形成二硫鍵的兩個(gè)半胱氨酸之間所含氨基酸殘基數(shù)約為50～60，有7個(gè)β折疊股，這種結(jié)構(gòu)介于V組和C1組之間，如CD3γ、δ和ε鏈，CD2和LFA-3（CD58)，pIgR靠近胞膜結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)cγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ、FcεRⅠα鏈、FcαR、ICAM-1，CEA第2至7個(gè)結(jié)構(gòu)域，IL-6R、M-CSFR、G-CSFR、M-MAG、SCFR、PDGFR第1至4個(gè)結(jié)構(gòu)域，與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的分子N-CAM、N-CAM-L1、MAG、Po、F3、NILE、TAG1等以及CD22、CD48、α1-BgP分子等。某此IgH鏈中C_H2和C_H3可有8個(gè)β折疊，在這種情況下，其中一個(gè)β折疊股只有3個(gè)氨基酸殘基。

在V、C1和C2三組中，有些Ig超家族成員之間的同源性要大于該組中平均的類(lèi)似程度，如在V組中IgV、TCR-V、和CD8V結(jié)構(gòu)域；C1組中IgC、TCR-C、MHC-C結(jié)構(gòu)域；C2組中CD2和LFA-3，NCAM、NCAM-L1和MAG，PDGFR、M-CSFR和SCFR，這些同源性較高的成員它們的功能往往也很相似。

（二)Ig超家族的功能特點(diǎn)

Ig超家族的功能是以識(shí)別為基礎(chǔ)，因此又稱(chēng)為識(shí)別球蛋白超家族（cognoglobulin superfamily)。Ig折疊形成一個(gè)緊密的球狀結(jié)構(gòu)，提供了與不同球狀結(jié)構(gòu)多肽或化學(xué)基團(tuán)粘附的部位，使之獲得不同的生物學(xué)功能。IGSF很可能最早起源于原始的具有粘附功能的基因，通過(guò)復(fù)制和突變衍生形成了識(shí)別抗原、細(xì)胞因子受體、IgFc段受體、細(xì)胞間粘附分子以及病毒受體等不同的結(jié)構(gòu)域。IGSF識(shí)別的基本方式有以下幾種。

1.IGSF和IGSF相互識(shí)別　IGSF分子相互識(shí)別中有嗜同種的相互作用和異嗜性相互作用兩種形式。（1)嗜同種的相互作用（homophilic interaction)：如相同神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM)之間的相互識(shí)別，血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM-1，CD31)的相互識(shí)別。（2)異嗜性相互作用（heterophilic interaction)，如CD2與LFA-3，CD4與MHC Ⅱ類(lèi)分子的單態(tài)部分（α2和β2)，CD8與MHCⅠ類(lèi)分子的單態(tài)部分（α3)，PolyIgR與多聚Ig，F(xiàn)cγRⅠ（CD64)、FcγRⅡ(CD32)、FcγRⅢ（CD16)與Ig Fc段，F(xiàn)cεRⅠ與IgE Fc段，F(xiàn)cαR（CD89)與IgA Fc段，CD28與B7/BB1（CD80)等之間的相互識(shí)別。

2.IGSF和integrin相互識(shí)別　如ICAM-1（CD54)、ICAM-2（CD102)、ICAM-3（CD50)與LFA-1（CD11a/CD18)，VCAM-1（CD106)與VLA-4（CD49d/CD29)之間的相互作用。

3.IGSF和其它分子的相互識(shí)別　包括TCR識(shí)別MHCⅠ類(lèi)或Ⅱ類(lèi)分子與抗原復(fù)全物，細(xì)胞因子受體識(shí)別細(xì)胞因子等。

三、CD、粘附分子與Ig超家族的關(guān)系

免疫分子的命名根據(jù)不同的角度往往有不同的歸類(lèi)和命名，圖3-3歸納了人白細(xì)胞分化抗原（CD)、粘附分子（AM)、免疫球蛋白超家族（IGSF)、細(xì)胞因子受體（CKR)、補(bǔ)體受體（CR)以及主要組織兼容性復(fù)合體抗原（MHC)等免疫分子命名的相互關(guān)系。

（1)A表示CD命名范圍中的粘附分子，如CD49a/CD29、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD49e/CD29、CD49f/CD29、CD51/CD29、CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18、CD41/CD61、CD51/CD61、CD49f/CD104、CD2、CD4、CD8、CD28、CD31、CD50、CD54、CD56、CD58、CD80、CD102、CD106、CD62L、CD62P、CD62E、CD15、CD15s、CD44等。

（2)B表示CD命名范圍中屬I(mǎi)GSF結(jié)構(gòu)的分子，如CD79a、CD79b、CD1、CD64、CD32、CD16、CD115、CD117、CDw121a、CDw121b、CD126、CDw130、CD2、CD4、CD7、CD8、CD19、CD28、CD31、CD48、CD50、CD54、CD58、CD66e、CD80、CDw90、CD96、CD102、CD106、CD56等。

（3)C表示粘附分子中屬I(mǎi)GSF結(jié)構(gòu)的分子，無(wú)CD編號(hào)，如MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子。

（4)D表示CD命名范圍中，具有粘附功能且屬于IGSF結(jié)構(gòu)的分子，如CD2、CD4、CD8、CD28、CD31、CD50、CD54、CD56、CD58、CD80、CD102、CD106等。

（5)有CD命名的CR有CR1（CD35)、CR2（CD21)、CR3（CD11b/CD18)、CR4（CD11c/CD18)和C5aR(CD88)，其中CR3和CR4屬于粘附分子中整合素超家族成員。

（6)有CD編號(hào)的CKR有CD115～CDw130；屬于IGSF結(jié)構(gòu)的CKR有CD115、CD117、CDw121a、CDw121b、CD126、CDw130、G-CSFR、PDGFR和VEGFR等。

圖3-3 免疫分子命名的相互關(guān)系