生物化學與分子生物學:第二節(jié)　激素對物質代謝的調節(jié)

細胞的物質代謝反應不僅受到局部環(huán)鏡的影響，即各種代謝底物、產物的正、負反饋調節(jié)，而且還受來自于機體其它組織器官的各種化學信號的控制，激素就屬于這類化學信號。激素是一類由特殊的細胞合成并分泌的化學物質，它隨血液循環(huán)于全身，作用于特定的組織或細胞(稱為靶組織或靶細胞，target cell)，指導細胞物質代謝沿著一定的方向進行。同一激素可以使某些代謝反應加強，而使另一些代謝反應減弱，從而適應整體的需要。對于每一個細胞來說，激素是外源性調控信號，而對f1411.cn/hushi/于機體整體而言，它仍然屬于內環(huán)境的一部分。通過激素來控制物質代謝是高等動物體內代謝調節(jié)的一種重要方式。

激素的作用必須通過其受體來實現。受體是一類可以與相應的配體(ligand)特異地結合的物質，常為糖蛋白或脂蛋白。激素作為一類配體，與受體的結合具有高度的特異性和親和性。只有那些具有相應受體的細胞才可以成為該激素的靶細胞。

在糖、脂類和氨基酸代謝過程中，具有重要調節(jié)作用的激素－胰島素、腎上腺素和胰高血糖素等(具體作用見代謝各章)均為水溶性物質，因此不能進入細胞內。但這類激素的受體均存在于細胞膜表面，那么它們是如何通過與細胞膜表面受體結合，將位于胞外的化學信號傳遞至胞內，又是如何引起細胞內各種代謝過程的改變的呢?這里以腎上腺素為例做一簡要說明。

圖9－5　CAMP的結構和代謝

(一)cAMP是激素在細胞內的信使

五十年代初期，Sutherland在實驗中發(fā)現，肝細胞組織切片若加入腎上腺素,可以加速肝糖原分解為葡萄糖；測定磷酸化酶(分解肝糖元的酶)，發(fā)現其活性增加。因此他認為，磷酸化酶是肝糖元分解的限速酶，腎上腺素能激活此酶。但是，若用純化的磷酸化酶與腎上腺素一起溫育，后者對酶則沒有激活作用。由此提示，腎上腺素激活磷酸化酶是一間接過程，需要肝細胞中其它物質的協(xié)助。進一步對肝勻漿做試驗，若其中加入ATP、Mg＋＋及腎上腺素，則磷酸化酶又可被激活。若只取肝勻漿離心后的上清液，則不能觀察到腎上腺素的這種激活作用；只有再加入沉淀中的細胞膜，激活效應才又恢復。這一實驗表明，腎上腺素對磷酸化酶的激活至少需要兩種以上的因素。后來的實驗證實，腎上腺素首先作用于細胞膜，使膜上的腺苷酸環(huán)化酶活化，后者使細胞內ATP在Mg2＋的存在下轉變?yōu)閏AMP，而cAMP可再使胞漿中的磷酸化酶b轉變?yōu)榱姿峄�酶a。由于腎上腺素并不進入細胞，其作用是通過細胞內cAMP傳遞的，因此將cAMP稱為細胞內信使(Intracellular Messenger)。

cAMP廣泛存在于生物界，但其在正常細胞中的含量甚微，僅為0.1μM，在激素作用下，可升高約100倍。細胞中cAMP的濃度除了與催化cAMP生成的腺苷酸環(huán)化酶有關外，還受到催化cAMP分解的磷酸二酯酶的控制(見圖9－5)。

有許多藥物能抑制磷酸二酯酶的活性，如甲基黃嘌呤(包括茶堿、氨茶堿和咖啡因等)。二丁基�瞔AMP不易被磷酸二酯酶水解，同時又能抑制此酶活性，故有提高cAMP水平的作用。

激素中多數激素可使cAMP的生成加速，少數激素則可以降低細胞內cAMP的濃度。大部分肽類激素，包括胰高血糖素、甲狀旁腺素、降鈣素、抗利尿激素和催產素等以及兒茶酚胺類激素均可通過相應的受體激活靶細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，從而使胞內cAMP的濃度增加。

現將幾種激素對cAMP濃度的影響及其與受體結合后引起的生理效應列表如下：

表9－3　某些激素對cAMP濃度的影響及其最終生理效應

↑代表增高或增強　　↓代表降低或減弱

激素與其專一性細胞膜受體結合后，是如何激活腺苷酸環(huán)化酶的呢?近來有人認為，GTP和GTP調節(jié)蛋白即G蛋白，起著介導激素對腺苷酸環(huán)化酶激活的作用。當激素與受體結合后，G－蛋白與TP結合,生成GTP－G蛋白復合物，后者能活化腺苷酸環(huán)化酶(詳見第十二章)。

(二)cAMP依賴性蛋白激酶是cAMP的靶分子

cAMP作為變構劑作用于cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-dependentProtein Kinase　A激酶)。這種蛋白激酶由兩個亞基組成，一個亞基是催化亞基，具有催化蛋白質磷酸化的作用；另一個亞基是調節(jié)亞基，是催化亞基的抑制物。當調節(jié)亞基與催化亞基結合時，酶呈無活性狀態(tài)。cAMP的效應是與調節(jié)亞基結合，使后者發(fā)生變構而脫離催化亞基，從而使催化亞基進入激活狀態(tài)(圖9－6)。

圖9－6　蛋白激酶的激活過程　C為催化亞基　R為調節(jié)亞基

活化形式的催化亞基在ATP的作用下，使細胞中的相應底物磷酸化，從而改變這些蛋白質的功能：有些被激活，有些則被抑制。例如，糖原分解過程中的磷酸化酶可在A激酶的作用下被磷酸化而激活(圖9-6)，而糖原合成酶則在A激酶的作用下被磷酸化而失去活性。總的效應是糖原分解加強和糖原合成的抑制，使血糖濃度升高。

總之，很多多肽和兒茶酚胺類激素的作用是通過下列過程來實現的，即激素與膜受體結合→腺苷酸環(huán)化酶活性↑→cAMP水平↑→A激酶被激活→蛋白質發(fā)生磷酸化→生理效應發(fā)生。

八十年代中期，對腺苷酸環(huán)化酶活化機制的研究導致了另外一種重要的調節(jié)蛋白桮蛋白的發(fā)現。G蛋白在膜受體和腺苷酸環(huán)化酶間具有中介作用。它的發(fā)現使我們更為深入地認識了激素的作用機理(詳見第十二章)。

圖9－7　激素調節(jié)糖原代謝的連續(xù)激活反應