治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeuticdrugmonitoring,TDM)是自本世紀(jì)60年代起,在臨床藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床化學(xué)基礎(chǔ)上,結(jié)合現(xiàn)代分析檢測(cè)技術(shù),形成和發(fā)展的一門應(yīng)用性邊緣學(xué)科。其主要任務(wù)是通過靈敏可靠的方法,檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度,獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù),應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論,指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整,以及藥物中毒的診斷和治療,以保證藥物治療的有效性和安全性。
藥物是治療疾病的主要手段之一。任何藥物都不會(huì)在體內(nèi)創(chuàng)造一新的生理、生化過程,而是通過調(diào)整疾病過程中失調(diào)的內(nèi)源性活性物質(zhì)量或生理生化過程,殺滅抑制病原體等,達(dá)到治療作用。顯然,藥物作用靶位濃度不足或過量,勢(shì)必導(dǎo)致藥物治療的無效或產(chǎn)生新的不良作用,甚可導(dǎo)致藥源性疾病的產(chǎn)生,乃至危及生命。因此,如何根據(jù)每個(gè)病人的具體情況,制定有效而安全的個(gè)體化藥物治療方案,長(zhǎng)期以來一直是困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。雖然試圖通過按體重、體表面積、不同年齡等方法,計(jì)算調(diào)整用藥劑量,但由于影響藥物體內(nèi)過程的因素眾多,具體病人情況千差萬別,因此仍未能很好地解決這一問題。本世紀(jì)60年代末藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展成熟,使人們得以用簡(jiǎn)練的數(shù)學(xué)公式表達(dá)藥物在體內(nèi)隨時(shí)間的量變規(guī)律。而60年代末和70年代初,相繼報(bào)告了普魯卡因胺和地高辛藥物效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系,形成了以血藥濃度為客觀依據(jù),調(diào)整劑量指導(dǎo)臨床用藥的設(shè)想。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,各種高靈敏度、特異性的檢測(cè)方法的引入,使僅微量存在的藥物檢測(cè)得以進(jìn)行。另一方面,越來越多的藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也相繼確定。以血藥濃度為客觀依據(jù),運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)制定合理用藥方案的優(yōu)越性,日益為廣大臨床醫(yī)生接受和采用,從而促進(jìn)了TDM的發(fā)展。目前,TDM在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家,已成為臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主要常規(guī)工作之一。國(guó)內(nèi)一些有條件的醫(yī)院也從80年代起,逐步開展了這一工作。近年來,世界衛(wèi)生組織(WHO)及我國(guó)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的統(tǒng)計(jì)資料均顯示,因用藥不當(dāng)而致死者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當(dāng)死亡者中,大多是劑量不當(dāng)所致?梢www.med126.com說隨著醫(yī)療技術(shù)整體水平的提高,在TDM的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個(gè)體化的合理用藥方案,是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)。另一方面,也應(yīng)看到TDM工作的開展,使歷來主要為診斷服務(wù)的臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作,開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領(lǐng)域。
(一)生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)
藥物的體內(nèi)過程包括吸收(血管內(nèi)給藥除外)、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四過程。在這些過程中都涉及細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)器膜等生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。從基本結(jié)構(gòu)上講,生物膜均是由鑲嵌有蛋白質(zhì)的雙層流動(dòng)態(tài)類脂質(zhì)分子構(gòu)成,其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式根據(jù)是否耗能,分做主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩類。
⒈主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白,消耗能量轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的最大特點(diǎn)是可逆濃度差進(jìn)行,并在經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)上,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)僅限于極少數(shù)本身即為內(nèi)源性活性物質(zhì),或與內(nèi)源性物質(zhì)有極相近結(jié)構(gòu)的藥物。
⒉被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括所有不消耗能量,僅能順濃度差進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括擴(kuò)散、濾過和f1411.cn/zhicheng/易化擴(kuò)散三種。由于不能耗能,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)均不能逆濃度差進(jìn)行。除易化擴(kuò)散外,亦不存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
⑴擴(kuò)散:指穿過生物膜的雙層類脂質(zhì)分子進(jìn)行的藥物跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。影響藥物擴(kuò)散速度的因素除膜兩側(cè)的濃度差外,主要為藥物脂溶性高低。雖然藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)已決定了其脂溶性,但由于多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿性物質(zhì),在一定pH溶液中會(huì)發(fā)生不同程度的解離。根據(jù)Handerson-Hasselbalch公式可推得:
式中pKs為弱酸藥或弱堿性藥共軛酸的解離平衡常數(shù)。
由于對(duì)同一物質(zhì)而言,其解離態(tài)脂溶性總是低于分子態(tài)。因此,生理情況下膜兩側(cè)存在pH差異時(shí)(如細(xì)胞內(nèi)、外液間),必然在膜兩側(cè)產(chǎn)生以10的指數(shù)方次變化的解離程度差異。從理論上講,只有分子態(tài)的藥物脂溶性高,才能以擴(kuò)散方式被動(dòng)擴(kuò)散,因此膜兩側(cè)有無濃度差僅是指分子態(tài)藥物而言。當(dāng)膜兩側(cè)存在pH差異時(shí),分子態(tài)被動(dòng)擴(kuò)散平衡,膜兩側(cè)包括解離態(tài)的總藥物濃度卻可有較大不同。
⑵濾過:指通過小孔進(jìn)行的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。由于生物膜上的小孔直徑過小,只有少數(shù)分子量小于100的藥物如尿素、乙醇等,可以此方式進(jìn)行。但毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間呈疏松連結(jié),存在8nm左右的間隙,除少數(shù)大分子蛋白藥物外,允許絕大多數(shù)藥物自由通過。因此,藥物通過毛細(xì)血管的吸收、分布,以及通過腎小球排泄時(shí),濾過為主要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。
⑶易化擴(kuò)散:借助膜上特異的載體但不耗能的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式,此種方式在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中極少見。
(二)吸收
吸收(absorption)是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥不存在吸收。血管外注射給藥時(shí),藥物主要通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙,以濾過方式迅速進(jìn)入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響?诜幬锏奈沾蠖嗤ㄟ^胃、腸道粘膜以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行。雖然弱酸性藥物在酸性胃液中解離少,可有部分被吸收,但由于吸收面積、血液供應(yīng)及停留時(shí)間等的巨大差異,包括弱酸性藥物在內(nèi),口服藥物的主要吸收部位在小腸。影響口服藥物吸收的因素眾多,主要為藥物本身的脂溶性、分子大小等理化性質(zhì)、藥物制劑的崩解速度及溶解度、胃排空速度、腸蠕動(dòng)等胃腸道功能狀態(tài)以及胃腸血流動(dòng)力學(xué)狀況等。
某些藥物口服后吸收過程中,在通過胃腸道粘膜及第一次隨肝門靜脈血流經(jīng)肝臟時(shí),可有部分被胃腸粘膜,更主要是被肝細(xì)胞中酶代謝失活,從而使進(jìn)入體循環(huán)的量減少。這一現(xiàn)象稱“首過消除”(firstpasselimination)或“第一關(guān)長(zhǎng)效應(yīng)”。首過消除強(qiáng)的藥物,由于不同個(gè)體對(duì)同一藥物代謝能力存在較大差異,可對(duì)口服藥物吸收度(生物利用度)產(chǎn)生明顯影響。
(三)分布
分布(distribution)是藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織,并通過轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞間液、細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)的過程。必須指出,藥物在體內(nèi)的分布可達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,但往往并不是均勻(濃度相等)的。只有分布到靶器官、組織或細(xì)胞的藥物,才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)。而以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物,其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。藥物在體內(nèi)的分布主要受下列因素影響:
⒈藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質(zhì)。
⒉藥物與血漿蛋白的結(jié)合絕大多數(shù)藥物都可程度不等地和血漿蛋白以弱的VanderWaals引力、氫鍵、離子鍵等迅速形成可逆的結(jié)合,并按質(zhì)量作用定律處于動(dòng)態(tài)平衡。通常弱酸性藥主要和白蛋白結(jié)合,弱堿性藥和α1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合。由于蛋白質(zhì)的大分子性及兩性電解質(zhì)性,與血漿蛋白結(jié)合的藥物既不能以濾過方式,也不能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行跨血管轉(zhuǎn)運(yùn)。只有游離的藥物才能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分布,發(fā)揮作用。藥物和血漿蛋白的可逆性結(jié)合,可視做藥物在體內(nèi)的一種重要的暫時(shí)貯存形式及調(diào)節(jié)方式。藥物與血漿蛋白結(jié)合可達(dá)飽和,此時(shí)再加大劑量將會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度不成比例的升高,甚至中毒。與血漿蛋白同一位點(diǎn)結(jié)合的藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制,使游離藥物濃度發(fā)生改變,這點(diǎn)在高血漿蛋白結(jié)合率藥物尤應(yīng)引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%,若同時(shí)服用競(jìng)爭(zhēng)同一蛋白結(jié)合位點(diǎn)的消炎藥保泰松,即使僅使雙香豆泰血漿蛋白結(jié)合率降為98%,但可發(fā)揮作用的游離藥物濃度卻增加了一倍,勢(shì)必造成自發(fā)性出血等毒性反應(yīng)。此外血漿蛋白濃度的變化,亦將影響藥物的血漿蛋白結(jié)合率;谏鲜龇N種原因,理想的TDM應(yīng)直接測(cè)定血中游離部分的藥物濃度。
⒊特殊的膜屏障血腦屏障和血眼屏障都是由該處毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間聯(lián)接緊密、孔隙小,并在其外包裹有一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜形成的脂質(zhì)膜屏障。只有高度脂溶性的藥物才能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入腦脊液、腦組織和房水。而通常所說的胎盤屏障和一般生物膜沒有明顯的區(qū)別,因此,在藥物分布上幾乎不存在。這也是孕婦用藥必須考慮對(duì)胎兒影響的原因。
⒋生理性體液pH差異生理情況下細(xì)胞外液pH約為7.4,細(xì)胞內(nèi)液為7.0,乳汁更低,約為6.7。由于前述pH對(duì)藥物解離的影響,弱酸性藥將主要分布在血液等細(xì)胞外液中,而弱堿性藥則在細(xì)胞內(nèi)液和乳汁中分布高。
⒌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或特殊親和力少數(shù)藥物可被某些組織細(xì)胞主動(dòng)攝取而形成濃集,如甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞對(duì)碘的主動(dòng)攝取,使甲狀腺中I-濃度比血漿高數(shù)十倍。另有少數(shù)藥物對(duì)某些組織、細(xì)胞成分具特殊親和力或形成難解難離的共價(jià)結(jié)合,亦可產(chǎn)生藥物在這些部位的高分布。
(四)生物轉(zhuǎn)化
機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化、代謝稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。不能簡(jiǎn)單地將生物轉(zhuǎn)化視為藥理活性的滅活。事實(shí)上,有些藥物必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才生成具藥理活性的代謝物。如可待因需在肝臟脫甲基代謝為嗎啡,才能發(fā)揮鎮(zhèn)咳止痛作用。但生物轉(zhuǎn)化總的結(jié)果是使藥物極性升高,有利排泄。藥物的生物轉(zhuǎn)化主要在肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)的催化下進(jìn)行,主要反應(yīng)類型、該酶系的組成及催化過程,都與肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化相同,請(qǐng)參閱本書第十章。
現(xiàn)已明確,至少有200余種常用藥為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑。這些藥物較長(zhǎng)期使用時(shí),對(duì)自身及與其同時(shí)使用的其他藥物生物轉(zhuǎn)化能力的影響,是TDM工作中必須注意的。如使用雙香豆素抗凝治療的病人,服用誘導(dǎo)劑鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天,可使降血糖的穩(wěn)態(tài)血藥濃度由28μg/ml下降至14μg/ml左右;而抑制劑氯霉素使用2天,可使降血糖藥甲磺丁脲穩(wěn)態(tài)血藥濃度上升近1倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性,當(dāng)體內(nèi)藥量(血藥濃度)超過其最大代謝能力后,將會(huì)出現(xiàn)藥物消除動(dòng)力學(xué)方式的轉(zhuǎn)化(參見本章第二節(jié))。
(五)排泄
排泄(excretion)是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出。游離的原型藥物和代謝物均可通過腎小球毛細(xì)血管壁小孔隙濾入原尿中,也有少數(shù)弱酸、弱堿藥可在近曲小管上皮細(xì)胞,以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分泌入原尿中。原尿液中的原型藥物仍可以被動(dòng)擴(kuò)散等方式被腎小管重吸收,此時(shí)尿液pH通過對(duì)藥物解離度的影響,明顯改變?cè)蛞褐兴幬锉恢匚盏牧。此亦是弱酸或弱堿性藥物中毒時(shí),可通過堿化或酸化尿液,促進(jìn)藥物排泄的原因。而代謝物因極性高,一般不會(huì)被重吸收。隨原尿逐漸濃縮,其中的藥物及代謝濃度均上升,最終可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血中濃度。這種濃集現(xiàn)象是許多藥物產(chǎn)生腎毒性的原因,另一方面對(duì)用以治療泌尿道疾患的藥物,則有其利于發(fā)揮治療作用的意義。
除經(jīng)腎臟排泄外,部分藥物及其經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化而成的代謝物,可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入十二指腸。進(jìn)入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外,亦有一些藥物及其葡糖醛酸或硫酸酯代謝物經(jīng)腸道細(xì)菌水解后,可重新被腸道吸收,形成腸肝循環(huán)。某些藥物腸肝循環(huán)較顯著,如強(qiáng)心藥洋地黃毒甙在體內(nèi)可有約20%處于腸肝循環(huán)中。此外,揮發(fā)性氣體藥可由肺排泄,而汗液中也可排出少量藥物。某些藥物特別是弱堿性藥,可有相當(dāng)部分自偏酸性的乳汁中排泄,這點(diǎn)在給哺乳期婦女用藥時(shí)必須考慮到。
事實(shí)上,藥物從進(jìn)入人體內(nèi)起,即同時(shí)在吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的綜合影響下,隨著時(shí)間而動(dòng)態(tài)變化著的(圖9-1)。
顯然,孤立地研究上述體內(nèi)過程中的某環(huán)節(jié)的變化,籠統(tǒng)地描述某一過程的快慢、強(qiáng)弱,均不能客觀全面地反映體內(nèi)藥物隨時(shí)間的量變及其規(guī)律。同樣,當(dāng)取樣測(cè)定某一體液中的藥物濃度,其結(jié)果除代表取樣瞬間該體液中的藥物濃度外,既不能了解在此之前,亦不能預(yù)測(cè)在此之后的變化情況,實(shí)無多大價(jià)值。藥代動(dòng)力學(xué)則是以必要的數(shù)學(xué)模型、參數(shù)和公式,定量表達(dá)某種體液中藥物或代謝物在前述體內(nèi)過程的綜合作用下,隨著時(shí)間的量變規(guī)律。此外,應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論,還可了解藥物的吸收、分布、消除的規(guī)律。如圖9-1所示,由于血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用,可將其視作藥物體內(nèi)過程的一面鏡子,因此,血液中的藥代動(dòng)力學(xué)是最常采用的。在藥代動(dòng)力學(xué)理論的指導(dǎo)下,就能夠根據(jù)血藥濃度測(cè)定的結(jié)果,客觀地推測(cè)藥物的體內(nèi)過程,判斷劑量是否得當(dāng),并制定出調(diào)整方案。因此,可以說藥代動(dòng)力學(xué)是TDM工作的必備重要基礎(chǔ)理論。
圖9-1 藥物體內(nèi)過程及其與血漿中藥物的關(guān)系示意圖
無論是藥物的治療作用還是不良反應(yīng),從本質(zhì)上說,都是通過藥物和靶位上的受體等大分子物質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生的。這種相互作用符合質(zhì)量作用定律,因此,藥物效應(yīng)是否出現(xiàn)及其強(qiáng)弱,取決于靶位的藥物濃度。從這點(diǎn)上講,理想的TDM應(yīng)直接檢測(cè)靶器官或組織的藥物濃度。但大多數(shù)藥物都是作用于心、肝、腎、胃腸道、中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等,從這些部位以損傷性手段取樣,在現(xiàn)階段是困難且不能為病人所接受的。
前已述及,血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用,除直接在靶位局部用藥外,到達(dá)上述臟器的藥物均是從血液分布而至。藥物在體內(nèi)達(dá)分布平衡時(shí),雖然血液和靶位的藥物濃度往往并不相等,但對(duì)絕大多數(shù)藥物,特別是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物,其血藥濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。換言之,即藥物效應(yīng)與血藥濃度間存在著相關(guān)性。這一設(shè)想自60年代以來,已為眾多研究報(bào)告所肯定。根據(jù)血藥濃度與治療作用和毒性反應(yīng)間的關(guān)系,不少藥物治療血藥濃度范圍及中毒水平都已確定。這些工作為TDM的開展,尤其是血液濃度測(cè)定結(jié)果的解釋判斷,提供了參考依據(jù)。當(dāng)然,若其他易于獲取的體液藥物與血液或靶位藥物濃度間,也同樣存在恒定比值關(guān)系,亦可通過檢測(cè)這些體液中的藥物濃度進(jìn)行TDM。必須指出,上面提到的治療血藥濃度范圍和中毒水平,僅是得自群體資料的參考值,由于個(gè)體間靶器官、組織或細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)性存在差異等原因,因此在解釋判斷TDM結(jié)果時(shí),不能僅拘泥于上述標(biāo)準(zhǔn),必須結(jié)合病人的具體臨床表現(xiàn)及治療效果,作出結(jié)論。