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臨床生物化學:第一節(jié) 概述

一、肝細胞的正常代謝功能肝是人體內(nèi)體積最大的實質性腺體,是具有重要而復雜的代謝功能的器官。它具有肝動脈和肝靜脈雙重的血液供應,且有肝靜脈及膽道系統(tǒng)出肝,加上豐富的血竇及精巧的肝小葉結構,以及肝細胞中富含線粒體、內(nèi)質網(wǎng)、核蛋白體和大量酶類,因而能完成復…

一、肝細胞的正常代謝功能

肝是人體內(nèi)體積最大的實質性腺體,是具有重要而復雜的代謝功能的器官。它具有肝動脈和肝靜脈雙重的血液供應,且有肝靜脈及膽道系統(tǒng)出肝,加上豐富的血竇及精巧的肝小葉結構,以及肝細胞中富含線粒體、內(nèi)質網(wǎng)、核蛋白體和大量酶類,因而能完成復雜f1411.cn多樣的代謝功能。

每個肝細胞平均約含400個線粒體,呈圓形、橢圓形或棒形。線粒體與三羧酸循環(huán)、呼吸鏈及氧化磷酸化、脂肪酸的β-氧化及酮體生成、氨基酸的脫氨基、轉氨基及尿素合成等有密切關系。線粒體對缺氧特別敏感,易于受損傷。肝細胞的粗面內(nèi)質網(wǎng)是合成各種蛋白質和酶類的場所,而滑面內(nèi)質網(wǎng)則與糖原的合成和分解、膽紅素、激素、藥物、染料及毒物等的生物轉化有關。

溶酶體中含10余種水解酶類,它與肝細胞的溶解和壞死、膽紅素的分泌以及膽褐素和鐵顆粒的代謝有關,具有吞飲、儲存、消化和運輸細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的作用。

高爾基復合體與分泌和排泄代謝產(chǎn)物及合成糖蛋白等有關。有人認為高爾基復合體、溶酶體和毛細膽管構成肝細胞的膽汁分泌微小器官,在肝內(nèi)膽汁淤積時其功能受到損害。

肝細胞的胞質中含有糖酵解、磷酸戊糖通路、氨基酸激活、f1411.cn/wsj/脂肪酸和膽固醇合成的多種酶類。

肝細胞核染色體DNA及調(diào)控蛋白對肝細胞內(nèi)代謝起調(diào)控作用,肝細胞再生時,DNA大量合成和復制。

肝細胞膜由蛋白質和磷脂等構成,具有三種形態(tài):一是兩個相鄰肝細胞間的細胞膜,依靠指狀突起使相鄰肝細胞相互連接;面向肝竇的細胞膜則具有微絨毛,能增大與肝竇血液的接觸面積,有利于物質交換;在2或3個肝細胞之間,細胞膜皺折形成毛細膽管,毛細膽管與膽紅素等膽汁成分的排泌有關。當肝內(nèi)或肝外膽汁淤積時,毛細膽管發(fā)生改變。

肝細胞能合成多種血漿蛋白質(白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原及多種血漿蛋白質)。在血漿蛋白質的處理上肝起著重要作用。白蛋白以外的血漿蛋白質都是含糖基的蛋白質,它們在肝細胞膜上的唾液酸酶的作用下,失去糖基末端的唾液酸,就可被肝細胞上的特異受體-肝糖結合蛋白所識別,并經(jīng)胞飲作用進入肝細胞而被溶酶體清除。

肝內(nèi)含有豐富的與氨基酸分解代謝有關的酶類,由食物消化吸收而來的和組織蛋白分解而來的氨基酸大部分被肝細胞攝取,經(jīng)過轉氨基、脫氨基、轉甲基、硫和脫羧等反應轉變成酮酸及其他化合物。除亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸這三種支鏈氨基酸主要在肌肉組織降解外,其余氨基酸特別是苯丙氨酸、氨酸及色氨酸等芳香氨基酸都主要在肝內(nèi)進行分解代謝。肝是合成尿素的重要器官,肝細胞功能嚴重障礙會引起血中多種氨基酸的含量增高,血氨濃度增高、血中尿素濃度降低。

肝臟是維持血糖濃度相對穩(wěn)定的重要器官,肝有較強的糖原合成與分解的能力,通過糖原的合成與分解而調(diào)節(jié)血糖。肝是進行糖異生的重要器官,可將甘油、乳酸、氨基酸等轉化為葡萄糖或糖原。肝還可將半乳糖、果糖等轉化為葡萄糖。

肝在脂類的消化、吸收、運輸、合成及分解等過程中起重要作用。肝合成甘油三酯、磷脂及膽固醇的能力很強,并進一步合成VLDL及HDL。某些載脂蛋白(如ApoAⅠ、ApoB100、ApoCⅠ、ApoC等)以及卵磷脂膽固醇;D移酶(LCAT)在肝細胞中合成,它們在脂蛋白的代謝及脂類運輸中起著重要的作用。肝對甘油三酯及脂肪酸的分解能力很強,是生成酮體的重要器官。

肝在維生素的吸收、儲存和轉化方面都起著重要作用。維生素A、D、E、K及B在肝內(nèi)儲存,蘿卜轉變成維生素A,維生素D3在C25位上的羥化,由維生素PP合成NAD+和NADP+,由維生素B1合成TPP等過程均在肝內(nèi)進行。

肝與許多激素的滅活和排泄有密切關系,血中的類固醇激素在肝內(nèi)滅活,生成種種代謝產(chǎn)物(如17-羥類固醇、17-氧類固醇),有的代謝產(chǎn)物在肝臟進一步與葡萄糖醛酸或硫酸結合,再從尿液或膽汗排出。胰島素及其他多種蛋白質或多肽激素以及腎上腺素、甲狀激素等也都在肝內(nèi)滅活。因此,當發(fā)生嚴重肝功能損傷時,體內(nèi)多種激素因滅活而堆積,會導致相應的激素調(diào)節(jié)功能紊亂。肝的生物轉化功能,膽汁酸及膽色素代謝功能在第二、三、四節(jié)中介紹。

二、枯否細胞的功能

肝內(nèi)存在的枯否細胞(Kupffercells,KC)實際是位于肝竇內(nèi)的巨噬細胞,此類細胞的特點是其內(nèi)質網(wǎng)及核膜上的內(nèi)源性過氧化物酶活性。KC除具有吞噬、消滅病原微生物、清除機體內(nèi)的內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應等功能外,還能調(diào)控組織和基質修復、調(diào)控肝細胞、肝儲脂細胞的增殖和合成細胞外基質等。這些功能是通過枯否細胞所分泌的多種生物活性因子(如轉化生長因子TGF、肝細胞生長因子HGF、胰島素樣生長因子ⅡIGFⅡ、轉化生長因子βTGFβ、白介素6IL-6、白介素-1IL-1、腫瘤壞死因子αTNFα、干擾素IFN等)而起作用的。肝內(nèi)的枯否細胞、儲脂細胞等與肝纖維化的形成有密切關系。

三、肝細胞損傷時的代謝障礙

(一)肝細胞損傷時蛋白質代謝的變化

肝細胞合成白蛋白的能力很強,正常人每天能合成10g。當肝功能嚴重受損時,血漿膠體滲透壓可因白蛋白的合成不足而降低,同時球蛋白濃度(尤其γ-球蛋白)反而增高,導致血漿白蛋白與球蛋白的比值(A/G)降低。在重癥肝炎及急性黃色肝萎縮時,可見α、β及γ球蛋白降低。肝細胞損傷時血清游離氨基酸增加,甚至從尿中丟失,這可能是由于肝細胞處理氨基酸的能力下降所致。肝細胞損傷時合成尿素的能力降低,可引起血氨增高。

肝細胞損傷時肝細胞(胞質,線粒體等)內(nèi)多種酶可逸入血中,使血中多種酶活性增高。

(二)肝細胞損傷時的脂類代謝變化

肝細胞損傷時可導致脂肪肝的形成。肝實質細胞內(nèi)有甘油三酯的蓄積,這是由于甘油三酯在肝細胞內(nèi)的合成與其向體循環(huán)中釋放間的平衡失調(diào)所致。在脂肪肝的肝細胞線粒體內(nèi),ATP、NAD及細胞色素C的含量常顯著減少,由于糖代謝障礙而引起脂肪動員的增加。脂肪肝時磷脂酰膽堿顯著減少,可能是由于缺氧或氧化磷酸化障礙,致使ATP和CDP-膽堿的形成不足,造成磷脂及VLDL的合成障礙,導致肝內(nèi)脂肪向體循環(huán)的釋放不足,促使肝細胞中甘油三酯的堆積。

在重度肝細胞損傷時,肝細胞合成膽固醇的能力降低,這種情況見于嚴重的肝細胞炎癥及變性壞死。肝細胞嚴重損傷時,膽固醇酯的合成也降低。某些慢性肝損傷時,由于糖代謝障礙,糖利用減少,脂肪分解增加,可導致酮癥。

(三)肝細胞損傷時糖代謝的變化

當肝細胞損傷(尤其肝炎)時,肝內(nèi)糖代謝有關酶類的特征性變化是:活性增高的酶有G6P脫氫酶、6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶、磷酸甘油醛脫氫酶、丙酮酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶等。

活性降低的酶是葡萄糖-6-磷酸酶、醛縮酶、磷酸甘油脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶等。

由上述酶譜變化可以看出:肝細胞損傷時糖代謝變化的特點是磷酸戊糖途徑及糖酵解途徑相對增強,嚴重肝損傷時糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運轉不佳,血中丙酮酸量可顯著上升。慢性肝病時血中α-酮戊二酸量與癥狀平行地增加。不同肝病時耐糖曲線可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線。

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