與現(xiàn)在唯一已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用的抗流感病毒藥物達(dá)菲相比，新一代抗病毒藥物將可以治療各類已知和未知病毒——包括
艾滋病病毒——導(dǎo)致的疾��；如果試驗(yàn)成功，這將成為能與發(fā)現(xiàn)
青霉素相比的醫(yī)療突破
文/呂靜
今年冬季，H1N1流感病毒會(huì)不會(huì)變異、并在北半球大流行？
如果2009的H1N1流感在接下來的幾個(gè)月內(nèi)變得更加致命，人們將無能為力�，F(xiàn)在，病毒已經(jīng)有抵抗達(dá)菲的跡象，而抗病毒疫苗還存在很多未知問題。
H1N1流感遠(yuǎn)非我們唯一的威脅，正如2003年的SARS一樣，新病原體會(huì)隨時(shí)形成；一位流氓科學(xué)家，或是一位粗心的科學(xué)家，都可能釋放出像
天花一樣的致命病毒。
“大自然是最厲害的恐怖主義者�！� 邁克爾·高德布拉特說道，他曾是領(lǐng)導(dǎo)美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究規(guī)劃局的生物防御項(xiàng)目的官員，現(xiàn)在主管美國(guó)馬里蘭州一家叫做功能遺傳的生物技術(shù)公司。
他說：“如果你查看一下當(dāng)今時(shí)代對(duì)人類構(gòu)成最大威脅的病毒，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，它們中的絕大多數(shù)在人類歷史上都是從未出現(xiàn)過的：艾滋病病毒、SARS，還有埃博拉病毒，你不知道下一個(gè)病毒從哪里來。今天的人類不可能開發(fā)出針對(duì)未知或不可知病癥的治療方法，因?yàn)榭茖W(xué)家不會(huì)有時(shí)間在一種新病毒出現(xiàn)后立即研制出疫苗。”
可是，高德布拉特和少數(shù)其他研究人員認(rèn)為他們已經(jīng)找到了答案。他們致力于研究一種全新的抗病毒藥物，這種藥具有一些看似不可能的功效，它們不僅能作用于大量現(xiàn)有的病毒，也能有效地抵抗那些尚未進(jìn)化出來的病毒。更重要的是，病毒對(duì)這類藥物很
難產(chǎn)生耐藥性。
這聽起來好像難以置信，但是，這種藥物的第一次臨床試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了令人鼓舞的早期結(jié)果。如果這些藥物中有幾個(gè)有效，并能通過全面的人體實(shí)驗(yàn)，最終，醫(yī)生將能夠像治療細(xì)菌病一樣地治療病毒病。
針對(duì)的是人類自身的蛋白
研制抗病毒藥物的傳統(tǒng)策略是“一種病毒，一種藥物”，即找到一種能夠通過與病毒蛋白質(zhì)的部分結(jié)合來封鎖病毒復(fù)制的藥物。這種辦法的問題正如在抗病毒藥達(dá)菲上所發(fā)生的一樣，任何微小突變?cè)斐傻牡鞍踪|(zhì)形狀改變都會(huì)致使藥物失效。
早在上世紀(jì)90年代末，當(dāng)高德布拉特還在為五角大樓工作時(shí)，他就開始琢磨是否存在另外一種策略，一種可以利用所有病毒關(guān)鍵弱點(diǎn)的策略。實(shí)際上，完全依賴其宿主(包括人、畜類、禽類等動(dòng)物)的病毒本身比新生兒還無助，它們只能靠混入宿主的細(xì)胞之內(nèi)來復(fù)制自己，這一過程會(huì)涉及數(shù)百個(gè)宿主蛋白質(zhì)。
高德布拉特很想知道的是，動(dòng)物身上是不是會(huì)存在某些蛋白質(zhì)，它對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要，但對(duì)宿主自己的生存無關(guān)緊要？如果確實(shí)存在，想辦法使這些蛋白失效，應(yīng)該就可以阻止病毒的復(fù)制，而不會(huì)殺死健康細(xì)胞。
在進(jìn)入功能遺傳公司后，高德布拉特開始將自己的想法付諸試驗(yàn)。試驗(yàn)很成功：他們鑒別出大約100種不同的人類蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)是流感病毒復(fù)制所必需、而人類細(xì)胞卻并不賴以為生的，其中只有4種是以前就知道參與病毒復(fù)制過程的。
一個(gè)特別有希望的目標(biāo)是編號(hào)為TSG101的一種蛋白質(zhì)，很多病毒會(huì)占有和分解細(xì)胞，該蛋白質(zhì)參與很多細(xì)胞內(nèi)的材料運(yùn)輸。功能遺傳公司已經(jīng)研制出一種似乎可以封鎖病毒與TSG101相互作用的小分子藥物FGI-104，這種藥物可以抑制細(xì)胞培養(yǎng)基中的多種病毒，包括丙型肝炎和艾滋病病毒。而且研究已經(jīng)表明，該藥物能防止小鼠感染埃博拉病毒。
此外，F(xiàn)GI-104似乎沒有太大毒性。關(guān)鍵在于，病毒復(fù)制需要依靠的TSG101是人的蛋白質(zhì)而不是病毒的蛋白質(zhì)，所以，它并不會(huì)對(duì)一種病毒特異。到目前為止，研究人員已經(jīng)鑒定出30多種依靠Tsg101的病毒，這些病毒來自廣泛的病毒家族。這種抗體藥物可結(jié)合所有感染了流感病毒、埃博拉病毒、皰疹病毒的測(cè)試細(xì)胞，甚至能將培養(yǎng)基中人類細(xì)胞的艾滋病病毒降低到可檢測(cè)水平之下。
功能遺傳公司計(jì)劃明年申請(qǐng)開始這一抗體藥物的臨床試驗(yàn)許可證。
更寬泛的思路
通過隨機(jī)藥物篩選，該公司還確定了另一種同樣具有廣泛抗病毒效果的候選藥物FGI - 103。
這種藥物的作用原理尚不清楚，但在用小鼠所做的實(shí)驗(yàn)中，該藥的作用非常顯著。高德布拉特說：“如果在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染埃博拉病毒后的一天之內(nèi)給予該藥，我們能救活100%的動(dòng)物。如果感染病毒后兩天內(nèi)給藥，我們能救活80%的動(dòng)物。過了4天，我們還能救活40%的動(dòng)物。如若不然，在第七天的時(shí)候就會(huì)出現(xiàn)可怕的死亡。這種藥物的治療作用是很明顯的�！�
其他研究小組也正在進(jìn)一步揭開病毒的弱點(diǎn)。比如，病毒學(xué)教科書會(huì)告訴你，假如一個(gè)試管中放有分離出來的蛋白質(zhì)，病毒會(huì)自動(dòng)地用這些蛋白質(zhì)成分來裝配其蛋白質(zhì)外殼。加州大學(xué)舊金山分校的維什瓦納特·林格帕和同事發(fā)現(xiàn)，病毒的組裝取決于宿主的許多種蛋白的存在。
很多這類蛋白質(zhì)與病毒組裝看上去并沒有明顯的聯(lián)系。比如，有一種蛋白質(zhì)通常會(huì)抑制一種切割RNA的酶，林格帕解釋說：“這對(duì)裝配病毒衣殼有什么關(guān)系呢？病毒會(huì)進(jìn)去說道：‘你，停下正在為主人所做的事情，現(xiàn)在為我工作�！�
林格帕意識(shí)到，這些被劫持的蛋白質(zhì)可能是抗病毒治療的一個(gè)靶標(biāo)，他在舊金山創(chuàng)建的婆羅塞塔生物構(gòu)建公司就是要將這一想法商業(yè)化。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，每一個(gè)病毒家族似乎都會(huì)依賴各不相同的一套20到40個(gè)被劫持蛋白質(zhì)來組裝衣殼，但是一個(gè)病毒家族中的所有成員都會(huì)利用非常相似的一組蛋白質(zhì)。
這意味著婆羅塞塔公司的候選藥物比功能遺傳公司的藥物能對(duì)付的病毒種類要少。但即便如此，它們也比常規(guī)抗病毒藥物達(dá)菲所覆蓋的殺毒范圍更廣。比如，有一種化合物已經(jīng)被試驗(yàn)證明能有效阻止細(xì)胞培養(yǎng)基中 6種不同的黃病毒，包括登革熱、
黃熱病、西尼羅河熱和丙型肝炎。這家公司正在開發(fā)的藥物已經(jīng)能夠?qū)Ω兑鹑祟惣膊〉囊阎?1種病毒中的14種，他們希望在今年的晚些時(shí)候開始與大型制藥公司談判合作。
林格帕發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以令許多宿主蛋白質(zhì)失效，卻不至于引起宿主的嚴(yán)重副作用， 他說：“可是病毒，至少在目前的研究假定下，絕對(duì)要依賴某種特定的蛋白質(zhì)，如果你阻止了這種蛋白質(zhì)，病毒就不走運(yùn)了，但宿主細(xì)胞可以轉(zhuǎn)向其他蛋白質(zhì)說：‘嗨，你能過來一下嗎？你能做一半的替換工作嗎？’”
癌癥和艾滋病都能抑制
也許最有前途的廣譜抗病毒藥物正在由菲利普·索普研發(fā)，此人是位于達(dá)拉斯的美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員。和高德布拉特一樣，索普發(fā)現(xiàn)了病毒感染的另一種“足跡”。
在健康的細(xì)胞中，某些分子只會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞膜的內(nèi)表面，這些分子包括被稱之為磷脂酰絲氨酸的脂類物質(zhì)，這是最常見的細(xì)胞膜組成成分之一。當(dāng)細(xì)胞受到壓力時(shí)，比如說感染了病毒，一些磷脂酰絲氨酸就會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞膜的外表層。
因此，正如FGI - 104抗體的靶標(biāo)是暴露的TSG101蛋白，索普和同事已經(jīng)設(shè)計(jì)出一種抗體bavituximab，它是抗磷脂酰絲氨酸的單克隆抗體。這種藥物能與暴露的磷脂酰絲氨酸結(jié)合。一旦bavituximab與之結(jié)合，免疫系統(tǒng)會(huì)迅速摧毀受病毒感染的細(xì)胞，這樣就限制了病毒的復(fù)制。
另外，很多普通病毒在潛伏期會(huì)將自身包裹在宿主細(xì)胞膜內(nèi)。這種“膜套”可能起著隱形罩衣的作用，使得病毒得以躲過免疫系統(tǒng)。而bavituximab這種藥能與這個(gè)罩衣結(jié)合，讓病毒暴露在免疫系統(tǒng)之下。所以，至少在理論上，bavituximab能夠在病毒感染細(xì)胞之前就引發(fā)包膜病毒的毀滅。
去年，索普小組在《自然醫(yī)學(xué)》上發(fā)表研究報(bào)告，他們用bavituximab對(duì)感染了一種沙粒病毒的豚鼠做試驗(yàn)。結(jié)果，用bavituximab治療的動(dòng)物有一半被救活了，而對(duì)照組的動(dòng)物卻全數(shù)死亡。
美國(guó)加利福尼亞塔斯廷的百富勤制藥公司，現(xiàn)在正在測(cè)試bavituximab對(duì)其他各種病毒的抗毒效果，這些病毒包括艾滋病、丙型肝炎、流行性
感冒、
麻疹病毒、以及天花與
狂犬病毒家族。到目前為止，他們檢查的每種病毒都留下了磷脂酰絲氨酸足跡。從目前結(jié)果看來，未來像bavituximab這樣的藥就能幫助戰(zhàn)勝每一種已知人類病毒。
更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)還測(cè)試了bavituximab作為抗癌藥的效果，因?yàn)榱字＝z氨酸也會(huì)出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞表面。所以，人們認(rèn)為它們只會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞而不會(huì)對(duì)周圍健康組織造成危害。這些試驗(yàn)也表明，這種藥物應(yīng)該是安全的。
等待和爭(zhēng)議
雖然這種概念已經(jīng)為科學(xué)界所知，但宿主標(biāo)靶(即把目標(biāo)瞄準(zhǔn)人體自身的特定蛋白質(zhì))的抗病毒治療還處在早期階段。事實(shí)上，很多專家對(duì)這一想法是持懷疑態(tài)度的。高德布拉特說：“患傳染病的人對(duì)標(biāo)靶病原體并不會(huì)感覺不舒服，他們不舒服的是標(biāo)靶宿主�！币粋�(gè)原因是可能的副作用風(fēng)險(xiǎn)更高，特別是病毒感染需要長(zhǎng)時(shí)間的治療。
美國(guó)國(guó)家過敏癥與傳染病研究所負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)生物防御研究的邁克爾·奎瑞拉說：“除非我們能把這些藥物用在人體上，并通過試驗(yàn)，否則談?wù)撈涫欠裼行н�為時(shí)過早�！�
另一方面，宿主標(biāo)靶的抗病毒藥比傳統(tǒng)抗病毒藥有更多的優(yōu)勢(shì)。首先，它們提供了一種應(yīng)對(duì)新病毒的方法。雖然它們還沒有做好準(zhǔn)備以及時(shí)幫助我們擊退HINI流感，但下一次，當(dāng)一種新病毒開始在人類中傳播的時(shí)候，我們可能就不會(huì)像現(xiàn)在這樣無助�；蛟S，不出10年或20年，現(xiàn)在審批通過的抗病毒藥都會(huì)下架。
來源：《中國(guó)新聞周刊》
－－－－－－－－－－－別忘了,人體本來就是抗病毒的巨噬細(xì)胞!
利用人工代替人體的辦法就是走抗生素的老路,抗生素已經(jīng)是窮途末路了,
是提高人體免疫能力的時(shí)候了,是發(fā)揮中醫(yī)特長(zhǎng)的時(shí)候了!
－－－－－－－－－－－關(guān)鍵是看巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活性!
數(shù)量與營(yíng)養(yǎng)有關(guān),活性與胃氣有關(guān).
－－－－－－－－－－－一位流氓科學(xué)家，或是一位粗心的科學(xué)家，都可能釋放出像天花一樣的致命病毒。
