公開(公告)號
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CN1312137C
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公開(公告)日
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2007.04.25
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申請(專利)號
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CN03813392.X
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申請日期
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2003.06.06
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專利名稱
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用于治療糖尿病、肥胖和異常脂血癥的11-β-羥甾醇脫氫酶1抑制劑
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主分類號
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C07D249/08(2006.01)I
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分類號
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C07D249/08(2006.01)I;A61K31/4196(2006.01)I;A61P3/10(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2002.6.10 US 60/387,385
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申請(專利權(quán))人
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默克公司
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發(fā)明(設(shè)計)人
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S·H·奧爾森;J·M·巴爾科維克;朱渝萍
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地址
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美國新澤西州
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頒證日
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國際申請
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2003-06-06 PCT/US2003/017898
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進(jìn)入國家日期
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2004.12.09
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專利代理機構(gòu)
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中國專利代理(香港)有限公司
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代理人
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關(guān)立新;李連濤
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國省代碼
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美國;US
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主權(quán)項
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式I所示的化合物:或其藥學(xué)可接受的鹽,其中A和B結(jié)合在一起,表示(a)任選被1-3個鹵素基團和1-2個Ra基團取代的C1-4亞烷基,其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基或任選被1-3個鹵素基團取代的苯基,或(b)C2-5烷二基,從而它們與其所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán),所述的3-6元環(huán)任選被C1-4亞烷基、氧代、亞乙二氧基或亞丙二氧基取代,并進(jìn)一步任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3;1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團取代,其中Ra定義如上;每個R1表示H或獨立地選自下述基團:OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基,所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代,所述的苯基和萘基任選被1-3個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代,其中所述的苯基任選被1-3個鹵素基團取代,或兩個R1基結(jié)合在一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環(huán),其可任選被1-2個OH或Ra基團取代,其中Ra定義如上;R2和R3結(jié)合在一起或分開存在;當(dāng)結(jié)合在一起時,R2和R3表示(a)C3-8烷二基,形成稠合的5-10元非芳族環(huán),任選被1-2個雙鍵間隔,并且任選含有1-2個選自O(shè)、S和N的雜原子;或(b)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團,所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團任選被1-6個鹵素原子、和1-4個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代,所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團取代,所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代;當(dāng)分開存在時,R2選自基團:(a)C1-14烷基,任選被1-6個鹵素基團和1-3個選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代,所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團取代,所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代;(b)苯基或吡啶基,任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團取代,Ra基團定義如上;(c)C2-10烯基,任選被1-3個獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代,所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團取代;(d)CH2CO2H;(e)CH2CO2C1-6烷基;(f)CH2C(O)NHRa,其中Ra定義如上;(g)NH2、NHRa和N(Ra)2,其中Ra定義如上;和R3選自下述基團:C1-14烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基,所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團取代:(a)R;(b)1-6個鹵素基團和(c)1-3個選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、其中x是0、1或2的C1-4烷基S(O)x-、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-的基團,所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個鹵素基團取代,和R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基,所述的基團任選被1-4個基團選自下述的基團取代:鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-,x定義如上、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基,和所述的C1-4烷基和所述基團的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團取代。
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摘要
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式(I)化合物,包括其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物,是11β-HSD1酶的選擇性抑制劑。所述化合物用于治療糖尿病,如非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)以及高血糖,肥胖,胰島素耐受,異常脂血癥,血脂質(zhì)過多,高血壓,X綜合癥和與NIDDM相關(guān)的癥狀。
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國際公布
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2003-12-18 WO2003/104207 英
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