疼痛是多種疾病的癥狀，它使患者感受痛苦，尤其是劇痛，還可能引起生理功能紊亂，甚至休克。因此，適當(dāng)?shù)貞?yīng)用藥物緩解疼痛，防止可能產(chǎn)生的生理功能紊亂是很必要的。但疼痛發(fā)生的原因不同，應(yīng)區(qū)別不同情況選用不同藥理作用的藥物。另外，疼痛的性質(zhì)與部位往往是診斷疾病的重要依據(jù)，因此，對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。
緩解疼痛的藥物，按其藥理作用及作用機(jī)制，可以分為兩大類：其一是主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、選擇性地消除或緩解痛覺(jué)的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其他感覺(jué)不受影響，這類藥物稱為鎮(zhèn)痛藥 (analgesics) ，多用于劇痛，屬本章敘述范圍；其二是具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎作用的藥物，對(duì)各種鈍痛 ( 如頭痛、牙痛等 ) 有效，詳見(jiàn)第二十章。
典型的鎮(zhèn)痛藥為阿片生物堿類及其合成代用品 ( 或稱阿片類藥物—— opioids) ，其特點(diǎn)是鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，如反復(fù)應(yīng)用易于成癮，故又稱為成癮性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥
阿片 (opium) 為罌粟科植物罌粟 (Papaver somniferum) 未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有 20 余種生物堿，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上可分為菲類和異喹啉類兩大類型。前者如嗎啡 ( 含量約 10%) 和可待因，具有鎮(zhèn)痛作用；后者如罌粟堿，具有平滑肌松弛作用。
【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 嗎啡 (morphine) 的分子結(jié)構(gòu)由四部分組成：①保留四個(gè)雙鍵的氫化菲核 ( 環(huán) A 、 B 、 C) ；②與菲核環(huán) B 相稠合的 N- 甲基哌啶環(huán)；③連接環(huán) A 與環(huán) C 的氧橋；④環(huán) A 上的一個(gè)酚羥基與環(huán) C 上的醇羥基。酚羥基氫原子被甲基取代，則鎮(zhèn)痛作用減弱 ( 如可待因 ) ；叔胺氮被烯丙基取代，則不僅鎮(zhèn)痛作用減弱，而且成為嗎啡的拮抗藥，如烯丙嗎啡和納洛酮
【體內(nèi)過(guò)程】口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低，故常用注射給藥。皮下注射后 30 分鐘已有 60% 吸收。約 1/3 與血漿蛋白結(jié)合。未結(jié)合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過(guò)血腦屏障，但已足以發(fā)揮中樞性藥理作用。主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，其結(jié)合物及小量未結(jié)合的嗎啡于 24 小時(shí)內(nèi)大部分自腎排泄。血漿 t1/22.5 ～ 3 小時(shí)。嗎啡有小量經(jīng)乳腺排泄，也可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。
【藥理作用】嗎啡是鎮(zhèn)痛藥的代表，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸平滑肌。
1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)
(1) 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜 嗎啡有強(qiáng)大選擇性鎮(zhèn)痛作用，皮下注射 5 ～ 10mg 即能明顯減輕或消除疼痛，但意識(shí)及其他感覺(jué)不受影響。嗎啡對(duì)各種疼痛都有效，而對(duì)持續(xù)性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。嗎啡還有明顯鎮(zhèn)靜作用；并能消除由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，因而顯著提高對(duì)疼痛的耐受力。隨著疼痛的緩解以及對(duì)情緒的影響，可出現(xiàn)欣快癥 (euphoria) 。如外界安靜，則可使患者入睡。大劑量 (15 ～ 20mg) 時(shí)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用更明顯。一次給藥，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù) 4 ～ 5 小時(shí)。
對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位曾有研究，我國(guó)藥理學(xué)者于六十年代初期報(bào)道微量嗎啡注入家兔第三腦室周圍能引起鎮(zhèn)痛；以后相繼證明嗎啡注射于第三腦室尾端至第四腦室f1411.cn頭端的神經(jīng)結(jié)構(gòu)均有鎮(zhèn)痛作用，最有效的鎮(zhèn)痛部位是導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。
(2) 抑制呼吸 治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低；劑量增大，則抑制增強(qiáng)。急性中毒時(shí)呼吸頻率可減慢至 3 ～ 4 次 / 分。嗎啡可降低呼吸中樞對(duì)血液 CO2 張力的敏感性，同時(shí)，對(duì)橋腦內(nèi)呼吸調(diào)整中樞也有抑制作用。
(3) 鎮(zhèn)咳 嗎啡抑制咳嗽中樞，有鎮(zhèn)咳作用。
(4) 其他 嗎啡可縮瞳，針尖樣瞳孔為其中毒特征。嗎啡可引起惡心、嘔吐。
2. 消化道 嗎啡可止瀉及致便秘。其原因主要是嗎啡興奮胃腸平滑肌，提高其張力。甚至達(dá)到痙攣的程度。由于胃竇部及十二指腸上部張力提高，蠕動(dòng)受抑制，胃排空延遲；小腸及大腸平滑肌張力提高，使推進(jìn)性蠕動(dòng)減弱，食糜通過(guò)延緩；回盲瓣及肛門括約肌張力提高，腸內(nèi)容物通過(guò)受阻；此外，嗎啡抑制消化液的分泌，使食物消化延緩；加上嗎啡對(duì)中樞的抑制，使患者便意遲鈍，因而引起便秘。治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力明顯提高，可導(dǎo)致上腹不適甚至膽絞.jpg)
痛。阿托品可部分緩解之。
如右圖含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺(jué)神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì) ( 可能為 P 物質(zhì) ), 該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合 , 將痛覺(jué)沖動(dòng)傳入腦內(nèi) . 感覺(jué)神經(jīng)元末梢上存在阿片受體 , 含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽 , 后者與阿片受體結(jié)合 , 減少感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放 P 物質(zhì) , 從而防止痛覺(jué)沖動(dòng)傳入腦內(nèi) .E: 腦啡肽 ;SP:P 物質(zhì)
3. 心血管系統(tǒng) 嗎啡擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓，其降壓作用是由于它使中樞交感張力降低，外周小動(dòng)脈擴(kuò)張所致。降壓作用可部分地被抗組胺藥所對(duì)抗，因而該作用部分地與嗎啡釋放組胺有關(guān)。嗎啡抑制呼吸，使體內(nèi) CO2 蓄積，故致腦血管擴(kuò)張而顱內(nèi)壓增高。
4. 其他 治療量嗎啡能提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留；還能促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素；大劑量嗎啡能收縮支氣管。
【作用機(jī)制】現(xiàn)有資料證明，在體內(nèi)存在有抗痛系統(tǒng)，它由腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽及阿片受體醫(yī)學(xué)全.在線f1411.cn共同組成。去極化或刺激腦啡肽神經(jīng)通路可引起腦啡肽釋放，并依賴于鈣離子。在正常情況下約有 20% ～ 30% 的阿片受體與腦啡肽結(jié)合，起著疼痛感覺(jué)的調(diào)控作用，維持正常痛閾，發(fā)揮生理性止痛機(jī)能，鎮(zhèn)痛藥的作用是激動(dòng)阿片受體，激活了腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。
1. 阿片受體及內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì) 七十年代初證實(shí)了腦內(nèi)有阿片受體，而且各種鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的親和力與它們的鎮(zhèn)痛效力之間呈現(xiàn)高度相關(guān)性。阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，受體密度較高的部位如脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都是和疼痛刺激的傳入、痛覺(jué)的整合及感受有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)；而受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核，則多是與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)的腦區(qū)。中腦蓋前核的阿片受體可能與縮瞳有關(guān)。延腦的孤束核處的阿片受體與藥物引起的鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核等部位的阿片受體與胃腸活動(dòng)有關(guān)。腸肌本身也有阿片受體。
阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在相應(yīng)的內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)，不久即自腦內(nèi)分離出兩種五肽，即甲硫氨酸腦啡肽 (M-enkephalin) 和亮氨酸腦啡肽 (L-enkephalin) ，它們?cè)谀X內(nèi)的分布與阿片受體的分布近似，并能與阿片受體呈立體特異性結(jié)合而產(chǎn)生嗎啡樣作用，這種作用可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗。繼發(fā)現(xiàn)腦啡肽之后，又自垂體中分離出幾種較大的肽類，稱為內(nèi)啡肽 (endorphins) ，如β - 內(nèi)啡肽 ( β -endorphin) 及強(qiáng)啡肽 (dynorphin A) 。迄今已發(fā)現(xiàn)近 20 種作用與阿片生物堿相似的肽類，統(tǒng)稱為內(nèi)阿片樣肽 ( 或內(nèi)阿片肽 ) 。內(nèi)阿片肽可能是神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì) ( 即調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的物質(zhì) ) 或神經(jīng)激素，在機(jī)體內(nèi)起著痛覺(jué)感受的調(diào)控或內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)以及調(diào)節(jié)心血管及胃腸功能的作用，例如在脊髓感覺(jué)神經(jīng)末梢已發(fā)現(xiàn)阿片受體，實(shí)驗(yàn)資料提示腦啡肽可能通過(guò)抑制感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質(zhì) (P 物質(zhì) ) ，從而干擾痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞 ( 圖 18-2) 。至于嗎啡類藥物的作用機(jī)制則可能是通過(guò)與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用的。
2. 阿片受體的多型性、亞型及其效應(yīng) 通過(guò)對(duì)阿片受體配體結(jié)合的實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)認(rèn)為阿片受體可分為μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分為 1 和 2 兩種亞型。對(duì)各型激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)不同；各種內(nèi)阿片肽對(duì)不同型阿片受體的親和力不同，現(xiàn)認(rèn)為亮氨酸腦啡肽及強(qiáng)啡肽分別為δ及κ受體的內(nèi)源性配體，而μ受體及σ受體的內(nèi)源性配體則尚未明確。嗎啡類藥物對(duì)不同型的親和力及內(nèi)在活性都不完全相同，因此有些藥物是激動(dòng)藥 ( 如嗎啡、哌替啶 ) ；有些是拮抗藥 ( 如納洛酮 ) ；還有些藥物對(duì)一型是拮抗藥，而對(duì)另一型則是激動(dòng)藥或部分激動(dòng)藥 ( 如噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡 )( 表 18-2) 。近來(lái)有研究指出阿片受體之間可能存在變構(gòu)關(guān)系，如與嗎啡結(jié)合的受體 ( μ ) 和與腦啡肽結(jié)合的受體 ( δ ) 是一個(gè)蛋白質(zhì)分子或一處復(fù)合體上的不同結(jié)合點(diǎn)；β - 內(nèi)啡肽有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)，即氨基端的腦啡肽結(jié)合點(diǎn)和羧基端的嗎啡結(jié)合點(diǎn)；對(duì)其中一個(gè)結(jié)合點(diǎn)的作用可以變構(gòu)影響另一結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合性能。
