抗瘧藥（ antimalarial drugs )是防治瘧疾的重要手段�，F(xiàn)有抗瘧藥中尚無一種能對瘧原蟲生活史的各個環(huán)節(jié)都有殺滅作用。因此，必須了解各種抗瘧藥對瘧原蟲生活史的不同環(huán)節(jié)的作用，以便根據(jù)不同目的正確選擇藥物。
一、瘧原蟲的生活史和抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)
使人致病的瘧原蟲主要有三種：惡性瘧、間日瘧和三日瘧。后二者又稱良性瘧。
瘧原蟲的生活史可分為雌按蚊體內(nèi)的有性生殖階段和人體內(nèi)的無性生殖階段
1 ．人體內(nèi)的無性生殖階段 可分為以下各期：
�。� 1 )原發(fā)性紅細(xì)胞外期：受感染按蚊叮咬人時(shí)，將其唾液中的子孢子輸入人體。要 30 分鐘內(nèi)子孢子即侵入肝細(xì)胞中開始其紅細(xì)胞前期發(fā)育和裂體增殖。經(jīng)過 10 ～ 14 天，生成大量裂殖子。此期不發(fā)生癥狀，為瘧疾的潛伏期。對此期有殺滅作用的藥物，如乙胺嘧啶，可起病因預(yù)防作用。
�。� 2 )紅細(xì)胞內(nèi)期：原發(fā)性紅細(xì)胞外期在肝細(xì)胞內(nèi)生成的大量裂殖子破壞肝細(xì)胞而進(jìn)入血液，侵入紅細(xì)胞，經(jīng)滋養(yǎng)體發(fā)育成裂殖體，并破壞紅細(xì)胞，釋放出大量裂殖子及其代謝產(chǎn)物，再加上紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生的大量變性蛋白，至一定程度，刺激機(jī)體，引起寒戰(zhàn)、高熱等癥狀。從紅細(xì)胞內(nèi)逸出的裂殖子又復(fù)進(jìn)入紅細(xì)胞進(jìn)行發(fā)育。如此周而復(fù)始，每完成一個無性生殖周期，引起一次癥狀發(fā)作。不同種的瘧原蟲完成無性生殖周期所需時(shí)間不同：惡性瘧 36 ～ 48 小時(shí)，間日瘧 48 小時(shí)，三日瘧 72 小時(shí)。對此期瘧原蟲有殺滅作用的藥物，如氯喹、奎寧、青蒿素等，有控制癥狀發(fā)作和癥狀抑制性預(yù)防作用。
（ 3 )繼發(fā)性紅細(xì)胞外期：間日瘧原蟲在進(jìn)行紅細(xì)胞內(nèi)期無性生殖時(shí)，在肝細(xì)胞內(nèi)仍有瘧原蟲生長、發(fā)育。此時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲的來源尚無定論。有認(rèn)為來源于原發(fā)性紅細(xì)胞外期生成的裂殖子。但近又證明，間日瘧原蟲的子孢子在遺傳學(xué)上有不同的兩個型，即速發(fā)型子孢子和遲發(fā)型子孢子。它們同時(shí)進(jìn)入肝細(xì)胞，速發(fā)型子孢子完成原發(fā)性紅細(xì)胞外期后，即全部由肝細(xì)胞釋放，進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)期。而遲發(fā)型子孢子則在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)處于休眠狀態(tài)（稱休眠子)，然后才開始并完成其紅細(xì)胞外期裂體增殖，并向血液釋放裂殖子，引起間日瘧復(fù)發(fā)。能殺滅繼發(fā)性紅細(xì)胞外期的藥物，如伯氨喹，對間日瘧有根治（阻止復(fù)發(fā))作用。惡性瘧和三日瘧原蟲無繼發(fā)性紅細(xì)胞外期，故無須用藥進(jìn)行根治。
2 ．雌按蚊體內(nèi)的有性生殖階段 紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲一方面不斷進(jìn)行裂體增殖，同時(shí)也產(chǎn)生雌、雄配子體。按蚊在吸入血時(shí)，雌、雄配子體隨血液進(jìn)入蚊體。二者結(jié)合成合子，進(jìn)一步發(fā)育產(chǎn)生子孢子，移行至唾液腺內(nèi)，成為感染人的直接傳染源。能抑制雌、雄配子體在蚊體內(nèi)發(fā)育的藥物，如乙胺嘧啶，則有控制瘧疾傳播和流行的作用。
二、瘧原蟲的耐藥性
當(dāng)前防治瘧疾所遇到的最大困難是惡性瘧原蟲對抗瘧藥，特別是對氯喹，其次是對奎寧、乙胺嘧啶等產(chǎn)生耐藥性。而且耐氯喹的蟲株常對乙胺嘧啶和周效磺胺等有交叉耐藥性。惡性瘧是流行最廣、對人類危害性最大的一種疾病。因此亟需尋找新型抗瘧藥。近國外報(bào)道鈣拮抗藥（包括粉防己堿)與氯喹合用，能部分恢復(fù)瘧原蟲對氯喹的敏感性。
三、主要用于控制癥狀的抗瘧藥
此類藥物是主要?dú)缂t細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的藥物。
氯喹（ chlorquine )是人工合成的 4- 氨喹啉類衍生物。
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
1 ．抗瘧作用氯喹對間日瘧和三日瘧原蟲，以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧；有效地控制間日瘧的癥狀發(fā)作，也可用于癥狀抑制性預(yù)防。其特點(diǎn)是療效高、生效快。多數(shù)病例在用藥后 24 ～ 48 小時(shí)內(nèi)發(fā)作停止， 48 ～ 72 小時(shí)內(nèi)血中瘧原蟲消失。由于此藥在體內(nèi)代謝和排泄都很緩慢，加之在內(nèi)臟組織中的分布量大，停藥后可逐漸釋放入血，故作用持久。用于間日瘧，癥狀復(fù)發(fā)較遲。用于癥狀抑制性預(yù)防，每周服藥一次即可。其本身毒性小，與伯氨喹合用時(shí)不增加后者的毒性。對紅細(xì)胞外期無效，既不能作病因性預(yù)防，也不能根治間日瘧。
氯喹抗瘧作用機(jī)制復(fù)雜。應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機(jī)制。氯喹可插入 DNA 雙螺旋鏈之間，形成 DNA- 氯喹復(fù)合物，影響 DNA 復(fù)制和 RNA 轉(zhuǎn)錄，并使 RNA 斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。再者，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的 PH 值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。瘧原蟲對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。
2 ．抗腸道外阿米巴病作用氯喹對阿米巴痢疾無效。但由于它在肝組織內(nèi)分布的濃度比血藥濃度高數(shù)百倍，對阿米巴肝膿腫有效。詳見第四十六章。
3 ．其他作用氯喹偶而用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于碟形紅斑狼瘡。但對后者的療效尚無定論，而且用量大，易引起毒性反應(yīng)。
【不良反應(yīng)】氯喹用于治療瘧疾時(shí)，一般能良好耐受，僅有輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹等，停藥后迅速消失。大劑量、長療程用藥可引起視力障礙，以及對肝臟和腎臟的損害。
奎寧（ quinine )是從金雞納樹皮中提得的一種生物堿。金雞納樹原產(chǎn)南美洲，自古當(dāng)?shù)鼐用窦从闷錁淦ぶ委煰懠病?1820 年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物。自合成氯喹等藥后，奎寧已不作首選抗瘧藥用。但當(dāng)今氯喹的耐藥性問題日趨嚴(yán)重，因而奎寧又被重視。
【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】奎寧對各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴(yán)重的腦型瘧�？鼘幵诟蝺�(nèi)迅速氧化失活并由腎排出，加之毒性較大，因此不用于癥狀抑制性預(yù)防。對紅細(xì)胞外期無效，對配子體亦無明顯作用。
【不良反應(yīng)】 1 ．金雞納反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。因?yàn)榭鼘幍米越痣u納樹皮，金雞納樹的其他生物堿也有此反應(yīng)，故稱金雞納反應(yīng)。 2 ．心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期。但不及其 D- 異構(gòu)體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時(shí)可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時(shí)，僅可靜脈滴注。 3 ．特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也能引起急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、背痛、血紅蛋白尿（黑尿)和急性腎功能衰竭，甚至死亡。 4 ．子宮興奮作用 奎寧對妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。 5 ．中樞神經(jīng)抑制有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。也可引起頭暈、精神不振等癥狀。
甲氟喹（ mefloquine )和奎寧都屬喹啉 - 甲醇衍生物。鑒于奎寧對耐多藥蟲株至少還保留部分抗瘧作用，通過改變奎寧的結(jié)構(gòu)而獲得甲氟喹。
甲氟喹也是一種殺瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀，生效較慢。在某些地區(qū)已發(fā)現(xiàn)惡性瘧對此藥產(chǎn)生耐藥性，但與奎寧和氯喹之間并無必然的交叉耐藥關(guān)系。單獨(dú)或與長效磺胺和乙胺嘧啶合用，對耐多藥惡性瘧蟲株感染有一定療效。
甲氟喹的另一特點(diǎn)是血漿半衰期較長（約 30 天)，可能是其在體內(nèi)有肝腸循環(huán)的緣故。用于癥狀抑制性預(yù)防，每 2 周給藥一次。
青蒿素（ artemisinin,qinhaosu )是從黃花蒿（ Artemisia annua L. )及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧”的記載而發(fā)掘出的新型抗瘧藥。應(yīng)將黃花蒿與同屬另一植物青蒿（ A.apiacea )相區(qū)別，后者不含青蒿素，無抗瘧作用。由于對耐氯喹蟲株感染有效，青蒿素受到國內(nèi)、外廣泛重視。
【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】青蒿素對紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對紅細(xì)胞外期無效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達(dá) 100% 。與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。青蒿素可透過血腦屏障，對兇險(xiǎn)的腦型瘧疾有良好搶救效果。
青蒿素也可誘發(fā)耐藥性，但比氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。
青蒿素治療瘧疾最大的缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，口服給藥時(shí)近期復(fù)發(fā)率可達(dá) 30% 以上。這可能與其在體內(nèi)消除快，代謝產(chǎn)物無抗瘧活性有關(guān)。與伯氨喹合用，可使復(fù)發(fā)率降至 1醫(yī)學(xué)全.在線f1411.cn0% 左右。
蒿甲醚（ artemether )為青蒿素的 12- β - 甲基二氫衍生物。其溶解度較大，可制成澄明的油針劑注射給藥�？汞懟钚员惹噍锼貜�(qiáng)，近期復(fù)發(fā)率比青蒿素低（ 8% )，與伯氨喹合用，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。
【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少見，偶見四肢麻木感和心動過速。未見對重要內(nèi)臟有損害作用。動物試驗(yàn)中應(yīng)用大劑量時(shí)，曾見骨髓抑制和肝損害，并有胚胎毒性作用。與青蒿素相比，蒿甲醚的不良反應(yīng)較輕。
四、主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物
伯氨喹（ primaquine )是人工合成的 8- 氨喹啉類衍生物。
【藥理作用和臨床作用】伯氨喹主要對間日瘧紅細(xì)胞外期（或休眠子)和各種瘧原蟲的配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播最有效的藥物。對紅細(xì)胞內(nèi)期無效，不能控制瘧疾癥狀的發(fā)作。通常均需與氯喹等合用。瘧原蟲對此藥很少產(chǎn)生耐藥性。
【不良反應(yīng)】毒性較大是此藥的一大缺點(diǎn)，但目前尚無適當(dāng)藥物可以取代之。治療量即可引起頭暈、惡心、嘔吐、紫紺、腹痛等。停藥后可消失。
嚴(yán)重的反應(yīng)是少數(shù)特異質(zhì)者發(fā)生的急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥�，F(xiàn)已查明，此特異質(zhì)的本質(zhì)是紅細(xì)胞內(nèi)缺乏 6- 磷酸葡萄糖脫氫酶（ G6PD )，這是一種性聯(lián)染色體遺傳缺陷。因?yàn)椴编难趸x產(chǎn)物能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)（ oxidative stress )，產(chǎn)生高鐵血紅蛋白、自由基和過氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（ GSSG )。正常時(shí)，在 G6PD 催化下，可迅速補(bǔ)充 NADPH ，后者使 GSSG 還原為谷胱甘肽（ GSH )。 GSH 對紅細(xì)胞膜、血紅蛋白和紅細(xì)胞內(nèi)的某些含巰基的酶有保護(hù)作用，使之免受伯氨喹氧化代謝物引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)的損害。但紅細(xì)胞內(nèi)缺乏 G6PD 的個體不能迅速補(bǔ)充 NADPH ，因此不能保護(hù)紅細(xì)胞而發(fā)生溶血。另一方面，也不能將高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。
五、主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥
乙胺嘧啶（ pyrimethamine )是目前用于病因性預(yù)防的首選藥。
【藥理作用和臨床作用】乙胺嘧啶對惡性瘧和間日瘧某些蟲株的原發(fā)性紅細(xì)胞外期有抑制作用，用作病因預(yù)防藥，作用持久，服藥一次，預(yù)防作用可維持一周以上。對紅細(xì)胞內(nèi)期的未成熟裂殖體也有抑制作用，對已成熟的裂殖體則無效。用于控制耐氯喹株惡性瘧的癥狀發(fā)作，生效較慢，常需在用藥后第二個無性增殖期才能顯效。此藥并不能直接殺滅配子體，但含藥血液隨配子體被按蚊吸入后，能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用。
【作用機(jī)制和聯(lián)合用藥】瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用。乙胺中國衛(wèi)生人才網(wǎng)嘧啶對瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能抑制其活性，從而阻止四氫葉酸的生成，阻礙核酸的合成。與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用，在葉酸代謝的兩個環(huán)節(jié)上起雙重抑制作用，可收協(xié)同作用之效，且可延緩耐藥性的發(fā)生。因此，此藥常與半衰期相近的周效磺胺或氨苯砜合用。但近年已發(fā)現(xiàn)耐氯喹惡性瘧原蟲對乙胺嘧啶–周效磺胺合劑有交叉耐藥性。
【不良反應(yīng)】治療量時(shí)基本上不發(fā)生不良反應(yīng)。此藥略帶甜味，易被兒童誤服而中毒，表現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、發(fā)紺、驚厥，甚至死亡。成人長期大量服用時(shí)，可因二氫葉酸還原酶受抑制而引起巨細(xì)胞性貧血。偶可引起皮疹。
