神經(jīng)性毒劑中毒機(jī)理

　�。ǘ�)膦酰酶的轉(zhuǎn)歸

　　神經(jīng)性毒劑與AchE形成的膦酰酶并非是完全不可逆的，也不是反應(yīng)的終止。隨著時(shí)間和條件的改變，膦酰酶可以繼續(xù)發(fā)生質(zhì)和量的變化。這些變化有：酶活性的自動(dòng)恢復(fù)；酶老化和在重活化的劑的作用下發(fā)生重活化（圖12-3)。

圖12-3 膦酰酶的轉(zhuǎn)歸

　　1．自動(dòng)恢復(fù)酶活性：酶活性的自動(dòng)恢復(fù)是由弱親核試劑水分子的陰離子OH^-與膦酰酶中膦�；�的P^δ+發(fā)生親核反應(yīng)，使酶與膦�；�間的共價(jià)鍵斷裂，從而使膦�；鶑拿阜肿由纤�解下來（圖12-3a)。根據(jù)毒劑結(jié)構(gòu)不同，各種神經(jīng)性毒劑與酶形成的膦酰酶，其自動(dòng)恢復(fù)速率有很大差別。有的恢復(fù)較快（如VX)，有的恢復(fù)較慢（如GB)，有的幾乎不能恢復(fù)（如GD)。

　　2．膦酰酶老化：膦酰酶經(jīng)一定時(shí)間后，烷氧基上的烷基（R')發(fā)生脫落，即脫落烷基反應(yīng)（deakylation)。脫落R'后的膦酰酶就失去了重活化的能力。中毒酶從能被重活化的狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴荒鼙恢鼗罨�的狀態(tài)，這一過程叫酶“老化”（aging)。老化的實(shí)質(zhì)是中毒酶負(fù)性部位帶質(zhì)子的酸（H⁺)和膦酰氧形成氨鍵，促使烷氧鍵（R'－O)斷裂，于是烷基（R')脫落（圖12-3b)。

　　不同中毒酶的老化速度取決于毒劑的種類。梭曼中毒酶老化速度最快，而且?guī)缀鯚o自動(dòng)恢復(fù)現(xiàn)象；VX中毒酶不僅自動(dòng)恢復(fù)快，老化也很慢（表12-4)，這主要與毒劑的烷氧基結(jié)構(gòu)有關(guān)（烷氧基的α及β碳原子無取代基，不易老化，如VX中毒酶；被甲基取代后則易老化，如沙林中毒酶；甲基數(shù)愈多，老化愈快，如梭曼中毒酶)。

表12－4　神經(jīng)性毒劑中毒酶的自動(dòng)恢復(fù)和老化速度^*

　　 ^*酶原：人紅細(xì)胞，25℃，pH7.1～7.3

　　老化酶一經(jīng)形成，非但不能自行水解，自動(dòng)恢復(fù)酶活性，而且也失去酶重活化劑對(duì)其重活化的作用。老化酶不能重活化，原因之一是烷基（R')脫落后，老化酶的P原子正電性降低，與帶負(fù)電的肟基（＝NO^-)親和力也隨之降低；此外，老化酶帶負(fù)電的羥基氧（)與帶負(fù)電的肟基具有相互排斥作用，進(jìn)一步影響肟基與P原子的結(jié)合。

　　梭曼的烷氧基較大，能遮蓋酶的負(fù)性部位，造成空間障礙。在使用酶重活化劑時(shí)，碩大的烷氧基能阻礙重活化劑與酶的負(fù)性部位結(jié)合，這也是梭曼中毒酶難以重活化和重活化劑對(duì)梭曼中毒療效較差的原因之一。

　　3．膦酰酶重活化：應(yīng)用重活化的劑使膦酰基從酶的結(jié)合部脫落下來，恢復(fù)酶活性已得到實(shí)際應(yīng)用。目前常用的重活化劑多為肟類化合物（oximes)，如氯磷定、雙復(fù)磷、甲磺磷定、雙磷定等。其分子結(jié)構(gòu)中均含有肟基和季銨氮，它們能大大加速脫膦�；�反應(yīng)的速度，加速酶的活性恢復(fù)（圖12-3c、圖12-4)。反應(yīng)原理是：

圖12－4　氯磷定對(duì)中毒酶重活化示意圖

　�。�1)首先，肟類藥物（如氯磷定)分子中季銨氮借靜電引力結(jié)合在酶的負(fù)性部位，從而使整個(gè)分子固定在最有利于向P^δ+原子攻擊的位置圖（12-4a)。

　�。�2)氯磷定與毒劑殘基形成中間復(fù)合物圖（12-4b)。

　�。�3)負(fù)性肟基（＝NO^-)對(duì)中毒酶的P^δ+原子進(jìn)行親核性攻擊，形成膦酰肟并離開酶的活性表面，于是酶恢復(fù)為原來狀態(tài)。（圖12-4c)。

　　應(yīng)當(dāng)知道，同一種重活化劑對(duì)不同中毒酶的重活化作用強(qiáng)度不同的，不同的重活化劑對(duì)同一中毒酶重活化作用的相對(duì)強(qiáng)度也不一樣。例如氯磷定對(duì)沙林中毒酶的重活化率高于對(duì)塔崩中毒酶的重活化率；雙復(fù)磷對(duì)塔崩中毒酶的重活化效果優(yōu)于氯磷定。

　　綜上所述，神經(jīng)性毒劑能使AchE失去水解Ach的能力。在突觸部位，AchE的抑制，引起突觸后Ach的蓄積和對(duì)受體的持續(xù)作用是導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的重要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床中毒病人中均已證明有機(jī)磷毒劑中毒時(shí)，血液和腦組織中Ach含量均有升高，而且AchE抑制程度、Ach含量增加與中毒劑量有著平行關(guān)系。重活化劑可使酶的活性重新恢復(fù)，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)要注意不同中毒酶的老化速度和對(duì)不同毒劑中毒采用不同的重活化劑，參見表12-5。

表12-5 幾種肟類重活化劑的抗毒效果比效

　　注：－ 相反作用；0 無效；＋ 效果好；++效果很好；+++ 效果極好

　　塔崩是目前唯一確證在戰(zhàn)爭(zhēng)中大規(guī)模使用的神經(jīng)性毒劑，其抑制酶的能力弱于沙林、梭曼和VX。塔崩中毒酶無自動(dòng)重活化作用，老化速度比沙林、梭曼等中毒酶慢得多，故老化在塔崩中毒救治過程中不占重要地位。雙吡啶肟類藥物中僅4位肟基的化合物對(duì)其抑制的酶有一定的重活化作用，其中以TMB-4重活化作用最強(qiáng)，LüH-6次之，研制的三種4位肟基的H系藥物均較弱；單吡啶肟類中，僅2位肟基的芐基單吡啶醛肟對(duì)塔崩中毒酶有較強(qiáng)的重活化作用，PAM類的重活化作用均較弱（羅春元博士論文，1993)。

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