肝膽疾病(膽囊炎,原發(fā)性肝癌,細菌性肝膿腫,膽結(jié)石)

三、病毒性肝炎

　　病毒性肝炎（viral hepatitis)是由肝炎病毒引起的以肝實質(zhì)細胞變性壞死為主要病變的傳染病�，F(xiàn)已知肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型5種，由各該型病毒引起。1974年以來提出的非甲非乙型肝炎（NANB型)，經(jīng)近年研究證明，其中大部分為丙型肝炎并檢出了丙肝病毒（HCV)及其抗體，另一小部分則為戊型肝炎。肝炎在世界各地均有發(fā)病和流行，且發(fā)病率有不斷升高趨勢。其發(fā)病無性別差異，各種年齡均可罹患。

　　病因

　　從1970年起，經(jīng)過20年的研究，目前對肝炎病毒已比較清楚，由最初僅知的甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒二種，增加到由甲到戊5種病毒（HAV～HEV)。其特點見表10-2。

表10-2 各型肝炎病毒特點

（采自Seeff)

　　在上述各型肝炎病毒中，以HBV發(fā)現(xiàn)最早，研究得最多�，F(xiàn)知該病毒是由核心及外殼兩部分構(gòu)成的病毒顆粒（Dane顆粒)。病毒基因組DNA在肝細胞核內(nèi)進行復制、轉(zhuǎn)錄，合成核心顆粒后，被轉(zhuǎn)運到肝細胞漿內(nèi)，在通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞膜時合成其外殼部分，并以“發(fā)芽”過程釋出肝細胞。Dane顆粒的核心部分含核心抗原（HbcAg)，外殼部分含表面抗原（HBsAg)。目前認為引起肝細胞免疫損害的只是HBsAg誘發(fā)的免疫反應(yīng)，其中以細胞免疫反應(yīng)起主要作用。HAV是一種微小的RNA病毒，在肝細胞漿內(nèi)增殖，現(xiàn)已被列入腸道病毒，該病毒顆粒可在糞便中檢出。HCV的整組基因近年也可克隆化并標記其病毒抗體。HDV是一種微小缺陷性RNA病毒，現(xiàn)知此種病毒為球形以HBsAg作為其外殼，只能在HBsAg陽性機體內(nèi)生長，故丁型肝炎常與乙型肝炎合并存在。HEV的顆粒為球形無包膜，表面有尖釘狀突起。我國學者已將HEV分離培養(yǎng)并建立了細胞系（Huang RT等，1992)。

　　傳染途徑

　　各型肝炎病毒均可存在于肝組織、血液、糞、尿及各種體液內(nèi)。其傳染方式主要是經(jīng)口、經(jīng)血及體液傳播，但各型肝炎的傳染途徑各異。甲型、戊型多經(jīng)口感染。常來源于飲水及食物的污染，有時呈流行性暴發(fā)。乙型、丙型經(jīng)血感染，主要通過輸血、輸液也可通過經(jīng)皮及性接觸傳播。丁型亦為非經(jīng)口感染，常與乙型肝炎傳播伴行。各型肝炎的潛伏期也不相同，如甲型15～50天，乙型60～180天。戊型2～9周。丙型7～8周。一般認為肝炎痊愈后均可獲得免疫力但均不穩(wěn)固（甲型者稍好)，有少部分患者還可發(fā)生再感染。

　　基本病變

　　各型肝炎病變基本相同，都是以肝細胞的變性、壞死為主，同時伴有不同程度的炎性細胞浸潤、肝細胞再生和纖維組織增生。

　　1．肝細胞變性、壞死

　　（1)胞漿疏松化和氣球樣變：為常見的變性病變，是由于肝細胞受損后細胞水分增多造成。開始時肝細胞腫大，胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明，稱胞漿疏松化。進一步發(fā)展，肝細胞更形脹大呈球形，胞漿幾完全透明，稱為氣球樣變（ballooning degeneration)（圖10-34)。電鏡下，可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、囊泡變、核蛋白顆粒脫失；線粒體腫脹、嵴消失等。

圖10-34 急性病毒性肝炎

肝細胞胞漿疏松化和氣球樣變，肝竇受壓變窄

　�。�2)嗜酸性變及嗜酸性壞死：嗜酸性變多累及單個或幾個肝細胞，散在于小葉內(nèi)。肝細胞胞漿水分脫失濃縮，嗜酸性染色增強，胞漿顆粒性消失。如進一步發(fā)展，胞漿更加濃縮之外，胞核也濃縮以至消失。最后剩下深紅色均一濃染的圓形小體，即所謂嗜酸性小體（acidophilic body或Councillman body)（圖10-35)。上述改變稱嗜酸性壞死（acidophilic necrosis)，為單個細胞壞死（細胞凋謝)。

圖10-35 急性病毒性肝炎

游離于肝竇內(nèi)的嗜酸性小體（↑處)，竇內(nèi)皮細胞腫脹增生 ×800

　�。�3)點狀壞死（spotty necrosis)：肝小葉內(nèi)散在的灶狀肝細胞壞死。每個壞死灶僅累及1至幾個肝細胞。同時該處伴以炎性細胞浸潤（圖10-36)。

圖10-36 病毒性肝炎

肝細胞點狀壞死，壞死灶內(nèi)有炎性細胞浸潤

　　（4)溶解壞死（lytic necrosis)最多見，常由高度氣球樣變發(fā)展而來。此時胞核固縮、溶解、消失，最后細胞解體。重型肝炎時肝細胞的變性往往不明顯，很快就發(fā)生此種壞死崩解。

　　2．炎細胞浸潤肝炎時在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)常有程度不等的炎性細胞浸潤。浸潤的炎細胞主要是淋巴細胞、單核細胞，有時也見少量漿細胞及中性粒細胞等。

　　3．間質(zhì)反應(yīng)性增生及肝細胞再生

　�。�1)Kupffer細胞增生肥大：這是肝內(nèi)單核吞噬細胞系統(tǒng)的炎性反應(yīng)。增生的細胞呈梭形或多角形，胞漿豐富，突出于竇壁或自壁上脫入竇內(nèi)成為游走的吞噬細胞。

　�。�2)間葉細胞及纖維母細胞的增生：間葉細胞具有多向分化的潛能，存在于肝間質(zhì)內(nèi)，肝炎時可分化為組織細胞參與炎性細胞浸潤。在反復發(fā)生嚴重壞死病例，由于大量纖維組織增生可發(fā)展成肝纖維化及肝硬變。

　�。�3)肝細胞再生：肝細胞壞死時，鄰近的肝細胞可通過直接或間接分裂而再生修復。在肝炎恢復期或慢性階段則更為明顯。再生的肝細胞體積較大，核大而染色較深，有的可有雙核。慢性病例在匯管區(qū)尚可見細小膽管的增生。

　　上述肝炎基本病變中，肝細胞疏松化，氣球樣變，點狀壞死及嗜酸性小體形成對于診斷普通型肝炎具有相對的特征性；而肝細胞的大片壞死、崩解則是重型肝炎的主要病變特征。

　　臨床病理類型

　　各型肝炎病毒引起的肝炎其臨床表現(xiàn)和病理變化基本相同�，F(xiàn)在常用的分類是，在甲、乙、丙、丁、戊5型病毒病因分類之外，把病毒性肝炎從臨床病理角度分為普通型及重型二大類。在普通型中分為急性及慢性兩類。急性有急性無黃疸型及黃疸型；慢性有持續(xù)性（遷延性)及活動性。重型中又分為急性及亞急性兩種。

　　1．急性（普通型)肝炎最常見。臨床上又分為黃疸型和無黃疸型二種。我國以無黃疸型肝炎居多，其中多為乙型肝炎，一部分為丙型即過去所謂非甲非乙型的一部分。黃疸型肝炎的病變略重，病程較短，多見于甲型、丁型、戊型肝炎。兩者病變基本相同，故一并敘述。

　　病變：廣泛的肝細胞變性，以胞漿疏松化和氣球樣變最為普遍。壞死輕微，肝小葉內(nèi)可有散在的點狀壞死。嗜酸性小體的出現(xiàn)并非經(jīng)常。由于點狀壞死灶內(nèi)的肝細胞索網(wǎng)狀纖維支架保持完整而不塌陷，所以該處通過再生的肝細胞可完全恢復原來的結(jié)構(gòu)和功能。匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)也有輕度的炎性細胞浸潤。黃疸型者壞死灶稍多、稍重，毛細膽管管腔中有膽栓形成。

　　臨床病理聯(lián)系

　　由于肝細胞彌漫地變性腫脹，使肝體積增大，被膜緊張，為臨床上肝大、肝區(qū)疼痛或壓痛的原因。由于肝細胞壞死，釋出細胞內(nèi)的酶類入血，故血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT)等升高，同時還可引起多種肝功能異常。肝細胞壞死較多時，膽紅質(zhì)的攝取、結(jié)合和分泌發(fā)生障礙，加之毛細膽管受壓或有膽栓形成等則可引起黃疸。

　　結(jié)局：急性肝炎大多在半年內(nèi)可逐漸恢復。點狀壞死的肝細胞可完全再生修復。一部分病例（多為乙型、丙型肝炎)恢復較慢，需半年到一年，少數(shù)病例（約1％)可發(fā)展為慢性肝炎。極少數(shù)可惡化為重型肝炎。

　　2．慢性（普通型)肝炎病毒性肝炎病程持續(xù)在一年（國外定為半年)以上者即為慢性肝炎。其中乙型肝炎占絕大多數(shù)（80％)，也有近年明確的丙型肝炎。按病程、肝功能情況、免疫狀態(tài)及病變等的不同將慢性肝炎分為持續(xù)性（遷延性)和活動性（進展性)二種。

　�。�1)慢性持續(xù)性肝炎（chronic persistent hepatitis，CPH)：臨床癥狀常較輕或僅有肝功能異常。鏡下，肝細胞變性、壞死較急性時減輕，Kupffer細胞增生活躍，匯管區(qū)或小葉內(nèi)慢性炎性細胞浸潤明顯。有時匯管區(qū)可因有少量結(jié)締組織增生而變寬。肝小葉輪子廓清楚，小葉界板無破壞。肉眼觀，肝體積增大，但表面平滑。此型肝炎一般發(fā)展緩慢，經(jīng)過較好，大多數(shù)可以恢復，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性活動性肝炎�?/P>

　　（2)慢性活動性肝炎（chuonic active hepatitis，CAH)：此型肝炎病變較重，肝功能持續(xù)異常。鏡下，肝細胞變性壞死更為廣泛而嚴重。肝細胞壞死呈灶狀或條帶狀，并具有以下二種特征。①小葉周邊的肝細胞界板受到破壞，界板肝細胞呈灶狀壞死、崩解，伴有炎性細胞浸潤，稱為碎片狀壞死（piecemeal necrosis)（圖10-37)；②小葉中央靜脈與匯管區(qū)之間或兩個中央靜脈之間出現(xiàn)肝細胞壞死帶，稱橋接壞死（bridging necrosis)。壞死區(qū)可出現(xiàn)肝細胞不規(guī)則再生。小葉周邊部壞死區(qū)纖維組織增生呈星芒狀向小葉內(nèi)伸展，并與小葉內(nèi)肝細胞壞死處網(wǎng)狀纖維支架塌陷而膠原化的纖維條索相連接，形成纖維間隔而分割小葉結(jié)構(gòu)。肉眼觀，在腫大的肝表面，上述纖維化明顯區(qū)呈不平滑顆粒狀，質(zhì)地較硬。此型常見于乙、丙型肝炎，除肝外，患者還有脾腫大等全身改變，如不及時治愈大都轉(zhuǎn)入肝硬變。

圖10-37 慢性活動性肝炎

肝細胞明顯氣球樣變和嗜酸性變，小葉界板破壞呈現(xiàn)碎片狀壞死，門管區(qū)見炎性細胞浸潤

　　毛玻璃樣肝細胞 多見于HBsAg攜帶者及慢性肝炎患者的肝組織。光鏡下，HE染色切片上，此等肝細胞漿內(nèi)充滿嗜酸性細顆粒狀物質(zhì)，不透明似毛玻璃樣故稱毛玻璃樣肝細胞（圖10-38)。這些細胞內(nèi)含大量HBsAg，電鏡下呈線狀或小管狀積存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)。用免疫酶標法或免疫熒光法可呈HBsAg陽性反應(yīng)。（圖10-39)。

圖10-38 毛玻璃樣肝細胞

圖10-39 肝細胞內(nèi)的乙型肝炎表面抗原

免疫酶標法（雙PAP)染色顯示肝細胞漿內(nèi)的HBsAg

　　3．重量病毒性肝炎本型病情嚴重。根據(jù)起病急緩及病變程度，可分為急性重型和亞急性重型二種。

　　（1)急性重型肝炎：少見。起病急，病變發(fā)展迅猛、劇烈，病死率高。臨床上又稱為暴發(fā)型、電擊型或惡性型肝炎。

　　本型病變可見肝細胞壞死嚴重而廣泛。肝索解離，肝細胞溶解，出現(xiàn)彌漫性的大片壞死。壞死多自小葉中央開始，向四周擴延，僅小葉周邊部殘留少數(shù)變性的肝細胞。肝竇明顯擴張充血并出血，Kupffer細胞增生肥大，并吞噬細胞碎屑及色素。小葉內(nèi)及匯管區(qū)有淋巴細胞和巨噬細胞為主的炎性細胞浸潤（圖10-40)。殘留的肝細胞再生現(xiàn)象不明顯。肉眼觀，肝體積顯著縮小，尤以左葉為甚，重量減至600～800g，質(zhì)地柔軟，表面被膜皺縮（圖10-41)。切面呈黃色或紅褐色，有的區(qū)域呈紅黃相間的斑紋狀，故又稱急性黃色肝萎縮或急性紅色肝萎縮。

圖10-40 急性重型肝炎

肝細胞大片壞死消失，小葉中心部最重，周邊部殘存的肝細胞變性。壞死區(qū)有炎性細胞浸潤

圖10-41 急性重型肝炎

肝體積顯著縮小，尤以左葉為著，表面被膜皺縮

　　臨床病理聯(lián)系及結(jié)局：由于大量肝細胞的迅速溶解壞死，可導致：①膽紅質(zhì)大量入血而引起黃疸（肝細胞性黃疸)；②凝血因子合成障礙導致出血傾向；③肝功能衰竭，對各種代謝產(chǎn)物的解毒功能發(fā)生障礙。此外，由于膽紅素代謝障礙及血循環(huán)障礙等，還可導致腎功能衰竭（肝腎綜合征hepatorenal syndrome)。急性重型肝炎的死因主要為肝功能衰竭（肝昏迷)，其次為消化道大出血或急性腎功能衰竭等。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)也較常見，是引起嚴重出血、致死的另一個因素。

　　本型肝炎如能渡過急性期，部分病例可發(fā)展為亞急性型。

　�。�2)亞急性重型肝炎：多數(shù)是由急性重型肝炎遷延而來或一開始病變就比較緩和呈亞急性經(jīng)過。少數(shù)病例可能由普通型肝炎惡化而來。本型病程可達一至數(shù)月。

　　病變特點為，既有大片的肝細胞壞死，又有肝細胞結(jié)節(jié)狀再生。由于壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維支架塌陷和膠原纖維化，致使再生的肝細胞失去原有的依托呈不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀，失去原有小葉的結(jié)構(gòu)和功能。小葉內(nèi)外有明顯的炎性細胞浸潤。小葉周邊部小膽管增生并可有膽汁淤積形成膽栓。肉眼觀，肝不同程度縮小，被膜皺隔，呈黃綠色（亞急性黃色肝萎縮)。病程長者可形成大小不等的結(jié)節(jié)，質(zhì)地略硬。切面黃綠色（膽汁淤積)，交錯可見壞死區(qū)及小島嶼狀再生結(jié)節(jié)。

　　此型肝炎如及時治療有停止進展和治愈的可能。病程遷延較長（如1年)者，則逐漸過渡為壞死后性肝硬變。病情進展者可發(fā)生肝功能不全。

　　發(fā)病機制

　　病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與機體之間相互作用的結(jié)果。病毒的量、毒力和侵入途徑與發(fā)病有一定關(guān)系。小量病毒往往只引起隱性感染，而大量病毒則可導致嚴重的病變。肝炎的病變程度和類型與機體的免疫狀態(tài)也有密切關(guān)系�，F(xiàn)僅就研究較多的乙型肝炎的肝損傷及其不同類型的發(fā)病機制簡述如下。

　　（1)肝細胞損傷的機制：乙型肝炎病毒侵入機體后進入肝細胞內(nèi)復制繁殖，然后以“發(fā)芽”形式從肝細胞釋出入血。在肝細胞表面則留下病毒抗原成分，此時并不引起明顯的肝細胞損傷。病毒入血后，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫。前者通過殺傷性T細胞（K細胞)及NK細胞等的直接作用和抗體依賴性的細胞毒作用，后者通過產(chǎn)生各種特異性抗體，均能對血中病毒進行反應(yīng)加以殺滅。但同時也能對受病毒感染的肝細胞（膜上含病毒抗原成分)進行攻擊，使肝細胞受到破壞發(fā)生壞死。一般認為，T細胞介導的細胞免疫反應(yīng)是病毒感染后引起肝細胞損傷的主要因素。近年研究表明，在細胞免疫反應(yīng)中，靶細胞抗原不一定只是HBsAg，還可有肝細胞膜脂蛋白及HBsAg。

　�。�2)乙型肝炎的發(fā)病機制：應(yīng)用上述肝細胞免疫損傷機制可以解釋乙型肝炎出現(xiàn)的不同類型：①T細胞功能正常，感染病毒量多，毒力強時受感染及免疫損傷的肝細胞多而重，表現(xiàn)為急性重型肝炎；②T細胞功能正常，病毒量較少，毒力較弱則發(fā)生急性普通型肝炎；③T細胞功能正常，病毒量甚少，毒力很弱則表現(xiàn)為輕型或亞臨床型肝炎；④T細胞功能不足，免疫反應(yīng)僅能清除部分病毒和損傷部分受感染的肝細胞，未清除的病毒可繼續(xù)繁殖并感染，反復發(fā)生部分肝細胞損傷，結(jié)果表現(xiàn)為慢性肝炎；⑤機體免疫功能缺陷，T細胞呈免疫耐受狀態(tài)，此時病毒與宿主共生。病毒在肝細胞內(nèi)持續(xù)復制，感染的肝細胞也不受免疫損傷，此時則表現(xiàn)為無癥狀的病毒攜帶者。

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