第一節(jié) 概 論
重點：分泌（來源）、化學本質、作用機理、常見激素的功能。
一、 激素的概念
1、 激素
早期概念：由動物器官產生，通過血液到達靶器官，并產生特異激動效應的一類化合物。
現(xiàn)在概念：機體內一部分細胞產生，通過擴散、血液運送至另一部分細胞，并起代謝調節(jié)控制作用的一類微量化學信息分子。
廣義概念：多細胞生物體內，協(xié)調不同細胞活動的化學信使。它使高等生物體的細胞、組織和器官，既分工又協(xié)作。
2、 分泌特點  《顧天爵》  P 314
（1）內分泌：內分泌細胞分泌激素，進入血液循環(huán)，轉運至靶細胞，產生激動效應。
（2）旁分泌：部分細胞分泌激素，通過擴散，作用于鄰近的細胞。
（3）自分泌：細胞分泌的激素對自身或同類細胞發(fā)揮作用。
（4）外激素：從體內分泌，排出體外，通過空氣、水等傳插，引起同種生物產生生理效應。
二、 激素分類（按化學本質分類）
P421~423   表8-1、8-2
1、 含氮激素
含氮激素是一大類激素，包括蛋白質、肽、兒茶酚等水溶性大分子，不易通過細胞膜。通過與膜受體結合，誘導生成第二信使，將信號轉導入細胞內。
胺類激素：    兒茶酚
a.a衍生物類激素：    甲狀腺素
肽類激素：    抗利尿素
蛋白質類激素：    生長素、胰島素、 促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）
垂體和下丘腦分泌的激素都是含氮激素（蛋白類、多肽類），甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺髓質、胰島、腸黏膜、胃黏膜、等分泌的激素也是含氮激素。
2、 甾體激素（甾醇類激素）
腎上腺皮質、性腺、胎盤等分泌的激素都屬此類。類固醇激素、甲狀腺素等小分子脂溶性激素，可通過細胞膜進入細胞內，與細胞質內受體結合，然后進入細胞核發(fā)揮作用。
3、 脂肪族激素（脂肪酸衍生物激素）
主要是前列腺素PG，目前已知有幾十種此類激素。
三、 激素作用的特點
1. 信號傳遞作用
2. 級聯(lián)放大作用
極微量的激素，就可產生強烈的生理效應。在體內的水平一般在10-7-10-12mol/L（10-9—10-15 mol/L）
3. 相對特異性
激素與受體結合是專一的，受體在靶細胞膜表面或細胞內部，甾醇類激素可穿過細胞膜。
4. 作用的時效性
有些激素到達靶細胞后，幾秒鐘內起作用；另一些需幾小時至幾天才達到最大生理效應，在血液中壽命較短。
5. 激素間的相互作用
幾種激素之間有時相互協(xié)同，有時相互抑制。
第二節(jié) 激素的分泌與控制
一、 下丘腦分泌的激素（多肽，共有十種）
丘腦下部的神經細胞能分泌多種肽類激素，它們經垂體門靜脈系統(tǒng)，到達腺垂體，促進或抑制腺垂體某些激素的釋放
下丘腦激素直接控制垂體激素的分泌，通過垂體間接控制其它外周內分泌腺的分泌。
下丘腦激素由下丘腦的某些神經細胞分泌，而這些細胞的分泌功能則由神經作用通過神經介質來調節(jié)。
P421
1、 促甲狀腺激素釋放因子（TRF）
由焦谷—組—脯組成的三肽激素。
功能：促進促甲狀腺激素（TSH）的分泌。
2、 促黃體生成激素釋放因子（LRF）
卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇）對LRF的分泌有負反饋抑制作用。
3、 促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）
促進垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素（ACTH）
4、 生長激素釋放抑制因子（GRIF）
能抑制生長激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促進胰島素分泌。
二、 垂體分泌的激素（蛋白質）
（一） 垂體前葉激素
1、 生長激素（GH）
是蛋白質，動物的生長激素分子量20000-50000不等，人的GH分子量 21500 ，191個a.a
功能：刺激骨骼生長，促進粘多糖及膠原的合成，影響蛋白質、糖、脂代謝，最終影響體重的增長。
2、 促甲狀腺激素（TSH）
功能：促進甲狀腺的發(fā)育及分泌。
促甲狀腺激素的分泌受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放因子的促進。
3、 促黃體生成激素（LH）
功能：促進卵泡發(fā)育成黃體，促進膽甾醇轉變成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制動情。
4、 促卵泡激素（FSH）
功能：促使卵巢（精巢）發(fā)育，促進卵泡（或精子）的生成和釋放。
5、 催乳激素（LTH）
功能，刺激乳腺分泌乳汁，刺激并維持黃體分泌孕酮。
LTH大大促進乳腺中RNA及蛋白質的合成，還使乳腺中許多參與糖代謝、脂代謝的酶活力增大。
6、 促腎上腺皮質激素（ACTH）
功能：促進體內儲存的膽甾醇在腎上腺皮質中轉化成腎上腺皮質酮，并刺激腎上腺分泌激素。
（二） 垂體后葉激素（由下丘腦合成，貯存在神經垂體中）
1、 催產素 
結構：P115  圖3-32
功能：使多種平滑肌收縮（特別是子宮收縮）。孕酮可抑制催產素的作用。
2、 加壓素（抗利尿素）
功能：使小動脈收縮，增高血壓，并可減少排尿，調節(jié)水代謝。
三、 腺體分泌的激素（外周內分泌腺）
P422—423

1. 甲狀腺、甲狀旁腺
2. 腎上腺（髓質）
3. 胰島
4. 腎上腺（皮質）  糖皮質、鹽皮質

四、 激素分泌的調節(jié)控制
P463 
1、 上級對下一級的調節(jié)
          大腦皮層

             丘腦下部
                    促激素釋放（抑制）因子
             垂 體
                    促激素
             外周腺體
                    激素
             外圍激素
    
             最終靶細胞
2、 負反饋作用
是機體對激素的產生和分泌進行調節(jié)的基本方式之一。能維持激素濃度的相對穩(wěn)定，保持對激素效應的控制。
外圍激素對下丘腦或垂體的調節(jié)稱長負反饋，促激素對下丘腦的調節(jié)稱短負調節(jié)。
下丘腦本身產生的激素對下丘腦的調節(jié)稱超短負反饋。
3、 酶的分步剪切調節(jié)
有的激素經幾個酶作用，在不同水平上被分步剪切，逐步被激活，激素的效應也就因酶的分步剪切而得到調節(jié)。
4、 多元調節(jié)
激素通遠它們之間的相互制約、相互依賴而受到調控。
第三節(jié) 激素作用機理
一、 受體及特點   胞外受體、胞內受體
1、 受體：
細胞中能識別配體（神經遞質、激素、細胞因子）并與其特異結合，引起各種生物效應的分子，均稱為受體。
受體的化學本質是蛋白質，在細胞表面的受體大多為糖蛋白。
激素、細胞因子和神經遞質的濃度都很低，激素在10-9—10-15mol/L（10-7—10-12 mol/L）之間，而血液循環(huán)中具有相似結構的化合物（蛋白、氨基酸、固醇等）的濃度為10-3—10-5mol/L之間。
正是依賴高親和力和特異性的受體，激素才能與特異靶細胞結合并發(fā)揮作用，而受體則成為細胞接受及傳遞信息的裝置，在細胞間信息傳遞過程中起重要作用。
2、 激素與受體結合的特點（細胞因子）
①高親和力      HR=H+R
激素（H）與受體（R）的親和力可用其解離常數(shù)Kd 表示
                      

Kd在10-9—10-11 mol/L
Kd越小，表明親和力越高，激素的濃度很低也能與受體結合，引起生物效應。
②高特異性
此特性由受體的結合域與配體的結構部位，以及受體與配體的構象決定。只有有相應受體的靶細胞，才對激素起反應。沒有相應受體的細胞，同樣也接觸激素，但不會引起反應。細胞因子、神經遞質與其受體產關系與此相似。
內分泌腺細胞          血液        靶細胞
     圖

③激素與受體結合是非共價的、可逆的
當激素與受體分離后，激素的信使作用即中止。

                      =常數(shù)  當[H]↓時則[HR]↓

④細胞的受體數(shù)目很大
一般有數(shù)百至數(shù)千個，甚至數(shù)萬個。激素生物效應的強弱通常與同受體結合激素的量成正比，但是當激素濃度升高至一定濃度時，由于受體的數(shù)目有限，激素與受體的結合曲線呈飽和狀態(tài)。受體飽和以后，激素的生物效應就不再隨激素濃度升高而增強。
      圖

3、 受體的結構與功能
激素與受體結合，是信息傳遞至細胞的第一步。隨后，由受體構象的變化引起一系列信息傳遞過程，因此，所有受體包含二個功能部分。一個是與配體結合的結合域，結合域的構象或活性基團，決定其結合配體的特異性，另一個是功能部分，參與轉導信息。
①受體—離子通道型
受體本身構成離子通道，當其結合域與配體（激素）結合后，受體變構，使通道開放或關閉，引起或切斷離子流動，從而傳遞信號。
例如：乙酰膽堿受體
神經元的乙酰膽堿受體，由5個亞基在細胞膜內呈五邊形排列，圍成離子通道壁。當它與乙酰膽堿結合時，膜通道開放，膜外陽離子（Na+為主）內流，引起突觸后膜電位變化。
②受體—G蛋白—效應蛋白型
許多信息物質與細胞膜受體結合后，受體變構，激活相應的效應蛋白（如酶或其它功能蛋白）。酶被激活后，可催化生成一些小分子化學物質，后者進入胞液內，引起細胞產生相應的生物效應，稱為第二信使。
在真核細胞中，鳥苷三磷酸（GTP）結合蛋白（簡稱G蛋白）在聯(lián)系細胞膜受體與效應蛋白質中起重要作用。
③受體—酪氨酸蛋白激酶型
胰島素及一些細胞生長因子的受體，本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。這些受體是跨膜糖蛋白，胞外部分構成結合域以結合配體，中間有20多個疏水aa，構成跨膜區(qū)，胞內有較多可以被磷酸化的酪氨酸殘基。
④受體—轉錄因子型
類固醇激素及甲狀腺激素的受體位于細胞內，它們進入細胞內與細胞內受體結合后，生成活化的激素—受體復合物，該復合物轉移入核內，與所調控基因的特定部位結合，然后啟動轉錄。
二、 激素的作用機理
（一） cAMP—蛋白激酶A途徑
反應快，幾分鐘。通過環(huán)核苷酸而起作用，大部分含氮激素都以這種方式起作用。
要點：
P424  圖8-1  激素通過cAMP起作用的示意圖

含氮激素作為第一信使與靶細胞膜上的特異受體結合，引發(fā)已結合在受體上的G蛋白生成Gs蛋白—GTP，Gs蛋白活化膜上的腺苷酸環(huán)化酶，活化的腺苷酸環(huán)化酶催化ATP轉化成cAMP。cAMP自由擴散到整個細胞，對代謝酶起活化或抑制作用，間接控制細胞的代謝過程。cAMP激活依賴cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A、PKA），蛋白激酶A催化一些蛋白質的Ser、Thr的羥基磷酸化，從而改變這些酶的活性，調節(jié)代謝。
激素被稱為第一信使。
cAMP被稱為第二信使。
對一些關鍵酶的磷酸化是調節(jié)代謝途徑的快速方式，蛋白激酶A能磷酸化的酶很多。
被磷酸化的酶      活性改變        代謝調節(jié)
磷酸化酶b激酶    激活     糖原分解，抑制糖原合成。
糖原合成酶        抑制           抑制糖原合成
丙酮酸激酶        抑制           抑制糖酵解

（二） IP3、Ca2+—鈣調蛋白激酶途徑
此途徑的第二信使是：三磷酸肌醇IP3及Ca2+。
要點：激素（兒茶酚胺、血管舒張素Ⅱ、抗利尿素、5-羥色胺等）與細胞膜上相應受體結合，激活G蛋白，通過G蛋白介導，激活磷脂酶C（PLC，磷酸肌醇酶）。后者可將磷脂酰肌醇—4.5—二磷酸（PIP2）水解成二脂酰甘油DAG及IP3，這二者都是第二信使。
DAG可激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C可將多種靶蛋白中的Ser、Thr殘基磷酸化，調節(jié)酶活性。
IP3是小分子化合物，進入細胞液內，從而將信息傳導至細胞內。在內質網膜表面有IP3受體，IP3受體是四聚體，其亞基的羧基部分構成鈣通道。IP3與IP3受結合后，變構，鈣通道打開，貯于內質網的Ca2+釋放入細胞質內，使胞質Ca2+濃度升高。Ca2+升高可激活Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶（CaM激酶）。CaM有4個結合Ca2+位點，當結合Ca2+后變構，一些依賴Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，從而可使許多蛋白質的Ser、Thr殘基磷酸化，使酶激活或失活。Ca2+/CaM復合物也可以直接地與靶酶起作用。

可被CaM 激酶磷酸化的酶有：
糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脫氫酶等幾十種�！� 鈣調蛋白 EF手
P451  圖8-20  EF手構象

螺旋區(qū)—泡區(qū)一螺旋區(qū)結構的鈣傳感器家族成員之一。

鈣離子與許多生理活動有關，是許多信號傳導途徑中的細胞內信使，與細胞收縮、胞吐、胞飲、糖元代謝、神經遞質釋放、染色體運動、細胞死亡等都有密切關系。
★ 為什么選擇鈣離子：
①細胞內Ca2+濃度可以大幅度地發(fā)生變化，胞內有大量的磷酸酯，因此胞內Ca2+ 濃度很低。未被激動的細胞內，胞質中Ca2+ 水平為0.1 umol/L，比環(huán)境中的濃度低幾個數(shù)量級。 種十分懸殊的濃度差為細胞提供了接受信號的機會：
為達到傳遞信號的目的，可瞬間打開質膜或細胞內膜中的鈣通道，速迅升高胞質中Ca2+濃度。
②Ca2+ 與帶負電荷的氧（Glu、Asp側鏈）和不帶電荷的氧（主鏈C=0）都能結合，可與6~8個氧原子配位結合，使Ca2+能和一個蛋白質的不同片段發(fā)生交聯(lián)，誘導蛋白質構象變化。
★ 鈣調蛋白的結構特點
①帕佛清蛋白（12kd）
有8個氧原子（三個Asp提供4個羧基氧，一個Glu提供2個羧基氧，一個主鏈羰基提供一個羰基氧，一分子水提供一個 氧），等同地與每個Ca2+結合。此蛋白具有兩個相似的 Ca2+ 結合位點，在二級結構中，這種位點由此蛋白的E區(qū)（α-螺旋）和F區(qū)（α-螺旋）及結合Ca2+的泡區(qū)構成，它們的位置象右手的大姆指與食指夾著一個結合鈣的泡區(qū)。這種螺旋區(qū)—泡區(qū)一螺旋區(qū)結構稱為EF手

P451 圖8—20

  ②牛腦的鈣調蛋白
148個a.a殘基，有4個可結合Ca2+的結構域。
當 Ca2+結合到E區(qū)和F區(qū)之間的泡區(qū)時，引起每個α-螺旋在它的軸線附近旋轉并移位，這使鈣調蛋白轉變成一種對靶蛋白具有很高親合力的構象。
★ 鈣調蛋白只在結合Ca2+ ，形成Ca2+ .CaM復合物后才能有生物活性。
①直接與靶酶起作用（蛋白激酶C）。
②活化依賴于Ca2+.CaM復合物的蛋白激酶，使靶酶磷酸化。

（三） 受體—酪氨酸蛋白激酶途徑
激素與受體—酪氨酸蛋白激酶（TPK）結合后，使原來無活性的TPK變?yōu)橛谢钚缘腡PK，TPK催化受體分子自身Tyr殘基磷酸化，并進一步提高TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化。
（四） 細胞內受體途徑（基因表達學說）
反應慢，幾小時到幾天，這類激素的受體是DNA結合蛋白。
甾醇類激素及少數(shù)含氮激素，先進入細胞，在胞質中與各自的受體結合，生成激素—受體復合物，此復合物穿過核膜，與各自特定的基因調控序列結合，使DNA轉錄出大量的mRNA，并合成出大量的特異蛋白質（酶）。

作用過程：    P425  圖8-2     P458   圖8-25

此種作用方式的激素有：糖皮質激素、鹽皮質激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕酮）、雄激素（睪酮）、甲狀腺素等。
受類固醇激素調控的基因中，與激素—受體復合物結合的部位稱激素應答元件（hormone response element HRE）。
HRE往往是類似回文結構的序列
糖皮質激素—受體復合物所結合的HRE，位于轉錄起始點上游幾百個bp處。

P425  表8-3  一些激素的作用方式
第四節(jié) 激素作用舉例
一、 腎上腺素 cAMP方式
屬兒茶酚胺類化合物，生成后在囊泡內儲存，在驚恐、低氧、血壓降低等應激狀態(tài)時，囊泡通過泡吐作用釋放。
靶細胞：肌肉、脂肪、肝臟
滅  活：肝細胞
1、 結構與功能
腎上腺素及去甲腎上腺素均由Tyr轉化而來（由腎上腺髓質分泌），對心臟、血管起作用時，可使心跳加快、血管收縮、血壓上升。
它對糖代謝影響最大，在肝細胞中可加強肝糖元分解，迅速升高血糖。
此外，還能促進蛋白質、氨基酸、脂肪分解。

P426  結構式
2、 G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）
G蛋白與激素受體偶連，將信息傳遞給腺苷酸環(huán)化酶（cAMP途徑）或磷脂酶（Ca2+途徑），從而產生胞內信使（第二信使：cAMP，Ca2+），因此，G蛋白是偶連胞外信使和胞內信使的橋梁。

G蛋白的活化與去活化過程： P428   圖8-3、8-4
G蛋白是一個界面蛋白，處于細胞膜的內緣，與跨膜的激素受體偶連，信號轉導過程就發(fā)生在細胞膜上，當細胞外的激素與跨膜的受體結合后引起受體構象變化，然后激素—受體復合物激活膜內的G蛋白。
無活性的G蛋白（G β γ α —GDP）發(fā)生GTP—GDP交換，形成有活性的G蛋白（Gs），其催化亞基Gα—GTP解離出來，擴散到細胞內，激活其效應子（腺苷酸環(huán)化酶、PLC、K+通道等）
每一個激素—受體復合物可以形成許多個分子Gα—GTP，由此給出“放大”的效應。
當激素停止分泌時，結合在受體上的激素就逐漸解離下來。Gα—GTP緩慢水解，釋放掉GTP，Gα失去催化活性，與β γ 亞基重新形成無活性的G蛋白（G β γ α —GDP）。信號轉導停止。
結合態(tài)GTP水解，表明G蛋白是一個GTPase，即這個調節(jié)蛋白具有一種內藏式的脫活作用，缺乏激素時，GTP 、 GDP交換反應速度降低，最終幾乎所有的G 蛋白均以結合著GDP的無活性形式存在。β-腎上腺素受體的構象——跨膜七螺旋區(qū)
P 430 β-腎上腺素受體結構

許多與G蛋白偶連的受體都是跨膜蛋白，跨膜螺旋區(qū)結構是激活G蛋白的跨膜受體所具有的普遍特征。
4、 蛋白激酶A
凡有cAMP的細胞，都有一類蛋白激酶(PKA)，cAMP通過蛋白激酶A發(fā)揮它的作用。

蛋白激酶A的活化    P430  圖8-6  cAMP激活蛋白激酶A
5、 腎上腺素的作用方式（在促進糖元分解中的級聯(lián)放大作用）
P 431 圖8-7   腎上腺素對提高血糖的級聯(lián)放大作用。

當腎上腺素以10-8—10-10mol/L的濃度到達肝細胞表面時，迅速與肝細胞表面的腎上腺素受體結合，使此局部構象變化，激活與受體偶連的G蛋白，從而激活膜上的腺苷酸環(huán)化酶，產生cAMP。
少量的腎上腺素（10-8-10-10mol/L），能引起強烈反應，產生5mmol/L葡萄糖。反應過程中信號逐級放大，共約300萬倍，它在幾秒鐘內就可使磷酸化酶的活性達到最大。
一旦腎上腺素停止分泌，結合在肝細胞膜上的腎上腺素就解離下來，產生一系列變化：
cAMP不再生成，遺留的cAMP被磷酸二酯酶分解。蛋白激酶A的兩種亞基又聯(lián)結成無活性的復合體（催化亞基和調節(jié)亞基），有活性的磷酸化酶激酶的磷酸化形式遭到脫磷酸作用，變成無活性形式，磷酸化酶a受到磷酸酶作用，脫去磷酸變成無活性的磷酸化酶b，糖元分解停止。同時無活性的磷酸化形式的糖元合成酶經過脫磷酸作用，又變得活躍起來，繼續(xù)合成糖元。
二、 甲狀腺素
1、 結構
含碘落氨酸衍生物。
在甲狀腺中合成甲狀腺球蛋白，每分子此球蛋白含2-4個T4分子。
當受促甲狀腺激素刺激時，溶酶體中的蛋白酶水解甲狀腺球蛋白，放出T4和T3。血漿中T3和T4絕大部分與血漿中的蛋白質結合運輸，可防止T3、T4經腎丟失。
T3、T4在肝中失活，肝中有一種與甲狀腺素親合力極強的蛋白質，血流經過肝臟時，1/3的甲狀腺素被肝細胞攝取，與葡萄糖醛酸或硫酸反應后失活，由膽汁排出。
還可脫氨、脫羧、脫碘而失活。
2、 功能
增強新陳代謝，引起耗氧量及產熱量增加，促進智力與體質發(fā)育。
缺乏癥：幼年  發(fā)育遲緩，行動呆笨等
       成年  厚皮病、基礎代謝降低
過量：甲亢、基礎代謝增高、眼球突出、心跳加快、消瘦、
神經系統(tǒng)興奮提高，表現(xiàn)為神經過敏。
3、 作用方式
在線粒體中促進ATP氧化磷酸化過程，增加基礎代謝。
增加RNA（tRNA、mRNA）的合成，促進個體生長發(fā)育。
三、 胰島素及胰高血糖素
1、 結構 
P128圖3-38
①β-細胞  胰島素  A鏈21 a.a殘基  B鏈30 a.a殘基
②α-細胞  胰高血糖素  29 a.a殘基
2、 功能
①胰島素：提高組織攝取葡萄糖的能力，抑制肝糖元分解，促進肝糖元及肌糖元合成，因此可降低血糖。
缺乏：血糖升高，尿中有糖，糖尿病。
過量：血糖過低，能量供應不足，影響大腦機能。
②胰高血糖素：增高血糖含量，促進肝糖元分解。
3、 作用方式：
（1）、 胰島素：受體—酪氨酸蛋白激酶途徑
P442  圖8-14       P443  圖8-15

胰島素的受體是跨膜的酪氨酸激酶，由α 2β 2組成，α 鏈處在細胞膜的外側，β 鏈穿過細胞膜。
胰島素結合到受體的膜外部分上時是如何誘導處受體的膜內部分的酪氨酸激酶的活性的？活化的受體對靶細胞中的哪些蛋白質進行磷酸化？磷酸化的靶蛋白如何地具有多重的促進生長效應和多沖的代謝效應？都不清楚
（2）、 胰高血糖素：cAMP途徑
與腎上腺素類似，通過cAMP途徑，提高肝糖元磷酸化酶活性，促進肝糖原分解（并不
促使肌糖原分解）。