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關鍵詞： 人類基因組計劃；基因檢查；藥物基因組學；基因治療
摘要：人類基因組計劃(HGP)經(jīng)過10年的實施，已取得巨大成果。該計劃將顯著改變醫(yī)療科學，同時也潛伏著新的危險。隨著HGP的發(fā)展，人類社會在基因檢查、藥物基因組研究及基因治療等三大應用領域有著美好的發(fā)展前景，同時也面臨著新的困境。在將HGP成果應用于人類社會時，我們必須及時考慮和解決所涉及的倫理、道德和社會等問題，從而使HGP成果更好地為人類社會服務。
Why Map a Human
——Impact of Human Genome Project on Human Society & 10th Anniversary Celebration of HGP
Abstract：The Human Genome Project (HGP) has made great progress in ten years.HGP is producing a information that will illuminate secret of life.The effort could revolutionize medical science.But new dangers are arriving,too.Confronted with the dilemmas posed by new technology related to gene tests,pharmacogenomics and gene therapy,human need to make efforts to study and resolve ethical,legal and social quandaries.HGP will demand more guidance when technical gains are applied into human society.
Key Words：HGP;gene test;pharmacogenomics;gene theraphy
人類基因組計劃(Human Genome Project,HGP)自1990年正式啟動，至今已走過了10個春秋。這項跨世紀工程剛剛走過了它的第一個里程碑：第22號人類染色體被全部破譯!1999年12月2日出版的《Nature》雜志上發(fā)表了該染色體的完整基因序列［1］。這是迄今為止被完全破譯的第一條人類染色體。雖然其基因圖譜中含有一些小的空白點，但它仍然是一項了不起的成就。這項成果的取得足以使科學家們保持興奮的目光看到完整的人類基因組序列將在今年初步確定，這個完整的基因圖譜將含有關于人體每個基因及這些基因的蛋白產(chǎn)物的全部信息。屆時，《Nature》雜志若要發(fā)表完整基因圖譜，大約需要59萬頁的篇幅。今天，HGP已提供了數(shù)萬個基因供研究。任何對目前基因數(shù)據(jù)進行認真思考的人，都會感到束手無策；即便是遺傳學家，面對包容在DNA中浩如煙海的遺傳信息甚至也會覺得無所適從。
基于同樣的原因，即使是在HGP取得巨大成果的今天，仍然不妨礙我們發(fā)出基因作圖為哪般的疑問和感慨。的確，究竟為什么要對人類作圖?將大量的資源用于得到一本浩瀚的90%以上為意義不明確的非編碼序列的“天書”是否值得?對于人類社會而言，科學家說基因圖譜將能告訴每個人，你從哪里來?你為什么是你?而與人們的利害直接相關的是，我們到底在尋找什么?這種尋找對于我們的生活意義何在?
很顯然，就DNA序列信息本身講，它幾乎不能給我們提供特定基因功能的確定信息，更不能回答上述問題。早期的人類基因組計劃倡導者把該計劃描繪為醫(yī)學萬能藥。這種夸張對吸引人們的注意力以及獲得項目資助是重要的［2］。但是現(xiàn)在我們必須面對現(xiàn)實�；虬木薮笮畔⒋_實有改革醫(yī)學的潛力，但獲得基因信息的同時也就打開了包含各種倫理問題在內的潘多拉魔盒，這意味著遺傳信息的實現(xiàn)從來都不是一帆風順的。我們需要培養(yǎng)新一代的科學家，用完全不同的角度去充分開發(fā)已得到的信息資源，從而闡釋生命的奧秘。
1 人類基因檢查的困惑
當越來越多的人類遺傳基因被闡明了的時候，想要知道它對人意味著什么的壓力也增加了。直接的問題是，這個嬰兒患有遺傳性疾病嗎?那位少年帶有致病基因嗎?一個成年人帶有與糖尿病或者其它疾病有關的DNA嗎?10年前，HGP的始動因素就是要解決包括腫瘤在內的人類疾病的分子遺傳學問題。6 000多種單基因遺傳病和多種大面積危害人群健康的多基因疾病的致病基因和相關基因，代表了所有人類基因中結構和功能完整性至關重要的那一部分。因此，疾病基因的克隆在HGP各種競爭中居于核心的位置，也是HGP啟動10年來在社會上顯示度最大的成就［3］。而人們更關心的是醫(yī)生該怎樣才能從他的DNA中檢查出其罹患癌癥、心臟病及老年癡呆癥的可能性，以便消除它們的致命影響?
基因檢查正嘗試對更多的這樣的問題提供答案。毫無疑問，基因檢查將是與人類社會密切相關的醫(yī)療診斷中獲得最為迅速發(fā)展的重要領域之一。事實上，目前全世界每年都有數(shù)十萬胎兒接受像羊水檢查和絨毛膜抽樣檢查這樣一類的技術檢查。人工流產(chǎn)已經(jīng)作為一種事實的方法來避免出生有可能帶有遺傳疾病的嬰兒。同時這類檢查并非只適用于未出生的胎兒，因為其中有許多方法也可以用來比較正確地檢查兒童和成人疾病。顯然，在今后數(shù)年里，隨著人類23對染色體的完全解密，基因檢查的次數(shù)將成倍地增長。
同樣正確的是，科學家對人類染色體了解得越多，他們越加意識到疾病的遺傳學比預期的要復雜得多，即使是那些所謂一目了然的疾病(單基因病)其易變性也超過了人們的想象。人類所有疾病中只有少數(shù)是由于單基因的缺損引起的。大多數(shù)比較復雜的疾病涉及許多只對人的易感性起推動作用的基因。這些疾病是由非單一基因的功能缺陷引起的。在任何相關基因上的DNA變異都可能導致一種疾病的表現(xiàn)型。一些基因的變異甚至只是對另一個基因的致病等位基因的補償。更為重要的是：疾病的發(fā)生常常是基因的多種功能和這些功能的相互作用造成的；而人類生活的極其多樣的環(huán)境，如我們吃的食物、呼吸的空氣，我們接觸的化學物質以及我們得到的醫(yī)療照顧等也同樣影響基因的表達。
因此，在醫(yī)學遺傳學家嘗試運用基因檢查來預測病人的健康狀況的努力中，一個不可忽視的現(xiàn)象是，在某些情況下，這些預測是極為準確的；但另一些情況下，測出的DNA變異與疾病的可能性之間并無密切聯(lián)系。那么，我們應該如何正確對待基因檢查所取得的信息?我們既可以利用這些信息來評估疾病發(fā)生的可能性，從而通過積極的飲食或行為改變來減少對某些普遍而復雜的疾病(如癌癥、高血壓)有遺傳傾向的人們的患病危險。另一方面，這些信息也將可能導致人們的醫(yī)療保險增加，就業(yè)困難、愛情婚姻家庭發(fā)生問題等。作為遺傳學研究的結果影響社會、經(jīng)濟生活的典型事例，目前在一些國家，如英國、美國已通過立法規(guī)定，個人的DNA檢查數(shù)據(jù)不能作為保險和就業(yè)的依據(jù)［2］。
雖然基因檢查的迅速發(fā)展已經(jīng)提出了許多不容易解決的倫理上、法律上、社會學上以及科學上的許多難題，但就像其它數(shù)百萬健康的兒童和成人所證明的，基因檢查能夠無法估量地改善個人、乃至整個家庭的生命質量。對基因檢查將能帶來的好處無動于衷是一種不道德的怯懦的行為，但是為了明智地使用這種技術，需要制定深謀遠慮的社會和法律的政策。對遺傳變異的關注及其它人類基因組序列的應用，我們必須提前預測、考慮和解決此類倫理學、法律和社會問題。
2 藥物基因組學的承諾
DNA信息除了給疾病診斷帶來的改善外，另一個很可能從HGP中較早獲益的是改進在現(xiàn)有疾病治療方法中進行藥物選擇的方法。盡管都知道個體對藥物的代謝存在差異，現(xiàn)代醫(yī)學實踐采取的仍是以某一標準體重作為給藥劑量的依據(jù)。而且許多疾病不僅是通過治療進行診斷，更為不幸的是，往往在找到正確的藥物之前，你可能已經(jīng)花了4～6個星期去試驗了其他4種不同的藥，忍受了難耐的治療過程和藥物副作用。
不久的將來，理想的場景是當你在醫(yī)院看病時，在醫(yī)生給你開出處方前要做一件事，即從你頭上拔下一根頭發(fā)，做個DNA檢測來看看什么藥對你最恰當，從而不久你就能用上適合其本人基因組成的藥品。這就是HGP的分支之一——藥物基因組學的承諾［4］。這門新興的科學，旨在從基因水平準確地闡述某些藥物為什么有些人可獲得理想效果，而另一些人則否。
人體疾病都是起因于細胞內正常代謝途徑發(fā)生改變，代謝途徑是有基因決定的。因此，不論是器質性病變還是功能性疾病無不與基因密切相關。從這個意義上說，藥物設計應該建立在基因組信息的基礎之上。科學家希望運用基因組信息來指導設計針對個人的藥物預防計劃并研制切合特殊患者基因構造的藥品，從而避免毒害副作用產(chǎn)生。此外，DNA信息將幫助科學家們改變傳統(tǒng)的從動物到臨床的藥物試驗模式，從而可以大大減少藥物試驗的花費。由于臨床用藥的療效與個體的遺傳因素相關，對于在特定人群中具有卓越療效的藥物，涉及藥物反應的用以鑒定基因差別的DNA序列分析，將有助于確定藥物對小部分人群是否好。在這種情況下，藥物使用前先進行DNA診斷將是可行的。誘人的一點是，由于改進的臨床實驗，將使更多、更有效、更便宜的藥物出現(xiàn)［2］。美國人類基因組研究所所長Francis S.Colin預言道：藥物基因組學將是下一代醫(yī)學革命的一部分；用藥個體化是其中的一項目標；很快，醫(yī)生們將常規(guī)給病人做基因檢測，以確保開給病人的藥品實際上對該病人是最恰當?shù)模?］。相對于基因治療，藥物基因組學的承諾可能更為實際或將實現(xiàn)的更早一些。
3 基因治療的前景
HGP之所以展開，是因為它似乎能夠帶來最大的希望，使人類最終不僅能治愈長期已知的遺傳性疾病，而且能夠治愈與基因有著更為神秘聯(lián)系的其他疾病(包括癌癥)�；蛟S以后人類再不必擔憂罹患癌癥、AIDS和心臟病之類的致命疾病，因為它們都可以輕而易舉地扎上幾針就可以預防和終身受益了�；蛑委煹淖罱K目的就是實現(xiàn)這些帶有科學與科幻色彩的奇跡，從而被喻為醫(yī)學史上的第四次革命。近年來，基因療法涉足范圍已超出遺傳性失常疾病并進入后天獲得性疾病中。實際上如今80%的臨床測試都集中在癌癥和AIDS上，致使基因療法應用潛力遠遠超過相對較少的遺傳性疾�。�6］。隨著HGP繼續(xù)查明更多基因及其功能，基因療法涉足疾病的種類將不斷增加。
當前的問題是：人類將面臨體細胞基因治療和胚系細胞基因治療的選擇［2］。體細胞基因治療將基因像藥物一樣的使用，其目的是將基因定向導入致病細胞以便替代或代償這種致病缺陷。初步臨床研究表明這種治療方法是有前途的。這種基因治療效用的發(fā)揮、副作用以及花費的多少，是決定是否使用基因或基因產(chǎn)物的主要因素，這不牽涉道德和法律問題�，F(xiàn)代醫(yī)學遺傳學的傾向是人們已不滿足只在體細胞上對致病基因的修修補補，科學家認為在生殖細胞水平采用胚系遺傳工程(germ-line enginerring)進行基因治療，將誕生完美無缺的人類［7］。與體細胞基因治療情況完全不同，胚系細胞基因治療的目的是以遺傳的形式改變個體的全身的每個細胞。這種對生殖細胞的遺傳修飾將會改變受術者及其子孫后代的DNA。在技術上，我們已經(jīng)能夠擁有轉基因動物，至于轉基因植物或食品早已成為我們生活的一部分。而胚系遺傳工程產(chǎn)生的轉基因人，在不久的將來或許比所謂的克隆人更易實現(xiàn)，也是更具意義的實踐。因此許多科學家對應用于人類的胚系細胞基因治療躍躍欲試。然而在轉基因小鼠中，我們能夠隨意增加或者破壞幾乎任何一個基因，而且可以不考慮使用限制。相反，嘗試在人類應用則應該慎重。鑒于生殖細胞療法會永遠改變人的基因庫，它是否應該受到鼓勵或寬恕必須取決于生命的質量和道德因素［2］。
討論基因療法的前景和問題，如果不涉及倫理上的影響，那是不完整的。尤其是當我們開始改變生殖細胞時，這個狀況將會變得更危險。遺傳成分方面的錯誤可能給后代帶來許多問題。不久，人類或許將面臨更困難的決定，我們已經(jīng)具有了改變我們人類基因結構的能力，我們將能設計我們的子孫后代。另一方面，遺傳學知識告訴我們，遺傳變異對物種是一種有意義的資源。在物種水平上的進化發(fā)生是保證適者生存。隨著我們對基因調節(jié)人體功能的機制的了解更加深刻而廣泛，我們人類該根據(jù)怎樣的標準去選擇有利于我們自己的性狀，而對于諸如身材矮小、白化病、耳聾、活動過度和好攻擊等所謂不利的性狀是一律剔除(Knock-out)呢，還是容許這種個體差異的多樣性存在?然而，誰會拒絕提高智力的遺傳工程的誘惑呢?人類已成為地球上的主宰物種。我們已經(jīng)控制了我們未來發(fā)展的大多數(shù)方面，現(xiàn)在我們正渴望通過遺傳控制去掌握自己的進化，或許，自然界的下一步進化是在一個物種最終獲得了這種能力的時候。美國加州大學生物物理學和社會學家斯托克對此評價道：“進化正被技術所替代，人類正變向有意識的設計對象�！保�8］福兮?禍兮?這是一個問題。
我們的社會已跨入盲目發(fā)展核能的時代，但我們不能盲目地跨入遺傳工程的時代。正如我們在基因療法方面所得到好處那樣，我們必須記住基因療法帶來的危險并保持警惕。這種把醫(yī)療技術的焦點縮到分子水平的理論和方法正在不斷地給醫(yī)學革命注入動力，也正是這種理論和方法使我們不得不面臨最為嚴峻的倫理學難題。我們必須確定，我們要在何種程度上設計我們的子孫后代。我們是否有權利未經(jīng)過后代的允許(實際上也不可能得到這種允許)就改變他們的基因?在設法解決這一問題的過程中，我們將面臨人類的可塑性與可完善性等問題。
4 展望：迎接后基因組時代的到來
DNA雙螺旋理論第一次讓人類意識到，千姿百態(tài)的生命原來是由這么兩條歪歪扭扭的東西所決定的。生命是如此簡單以至于我們錯誤地認為只要將這兩條螺旋搞清楚，就可以掌握人類自身的一切。很幸運的是大多數(shù)科學家對此已開始有了清醒的認識。HGP的完成離解開生命的奧秘仍然有漫長的路要走，這條道路的名稱是后基因組時代。不論這條道路有多漫長，一件事已經(jīng)達成共識，隨著人類基因組計劃的即將完成，真正有意義的探索將不來自序列而是來自對基因怎樣被調控的解答。
無論如何，要HGP對諸如胚系基因治療等倫理道德困境負責是不公平的。這些問題在計劃實施前就已初現(xiàn)端倪，甚至從遺傳學應用于人類時就意味著潘多拉魔盒的降臨。HGP不是引起了新的問題，只是擴大了它的范圍。HGP的發(fā)展已經(jīng)超出了人們的預料，它使生命科學面目一新。其成果已反映在醫(yī)療臨床和制藥產(chǎn)業(yè)上。對人的生命觀、人生觀也會帶來巨大沖擊。因此如何克服其消極影響、最大限度地發(fā)揮其積極作用，使其為人類造福是已經(jīng)擺在人們的面前的任務。而HGP對人類社會的終極影響/意義或許要很多年后才清晰可見。
參考文獻：
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