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一、類天皰瘡樣扁平苔蘚［1-7］
類天皰瘡樣扁平苔蘚(lichen planus pemphigoides，LPP)是指雖然在臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光等檢查，呈現(xiàn)有典型的扁平苔蘚(lichen planus，LP)和大皰性類天皰瘡(bullous pemphigold,BP)的特征，但循環(huán)抗體卻是針對(duì)一種獨(dú)特的抗原分子，是一種獨(dú)立的自身免疫性大皰性皮膚粘膜疾病。
1.臨床表現(xiàn)：
(1)皮膚：以水皰為主要損害�？蔀樾“�，也可有大皰；可發(fā)生在扁平苔蘚的損害之上，也可發(fā)生在正常皮膚上；可先于典型的扁平苔蘚皮損之前發(fā)生，也可在其后發(fā)生。但多在急性泛發(fā)性扁平苔蘚之后突然出現(xiàn)。水皰透明，皰壁緊張，尼氏征常呈陰性。全身任何部位均可發(fā)生，但以四肢最為顯著，伴有瘙癢。
(2)口腔：可出現(xiàn)粘膜損害，表現(xiàn)為緊張性大皰的同時(shí)伴有網(wǎng)狀細(xì)小白色條紋損害。水皰散在分布，破潰形成潰瘍面。常見的損害是緊張性小水皰圍繞于扁平苔蘚樣白色條紋和斑塊周圍。有些損害表現(xiàn)為色素沉著。
2.組織病理：LPP的丘疹、斑塊損害區(qū)組織病理顯示：典型的扁平苔蘚樣特征，即上皮角化過度，顆粒層增厚，棘細(xì)胞層不規(guī)則增厚或萎縮，基底細(xì)胞空泡變性或液化變性，結(jié)締組織淺層淋巴細(xì)胞帶狀浸潤(rùn)，可見膠樣小體。
LPP的水皰損害區(qū)組織病理顯示：上皮下水皰，皰內(nèi)可見單核及嗜酸細(xì)胞，結(jié)締組織淺層血管周圍可見中度致密淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，其上方基底細(xì)胞因無液化變性，而多完整無損。
直接免疫熒光法(DIF)檢查皰性與非皰性損害區(qū)均顯示：基底膜帶有IgG、C3呈線狀沉積。外觀正常的粘膜皮膚基底膜帶也有IgG和C3呈線狀沉積。間接免疫熒光法(IIF)檢查顯示，約1/2的患者血清中可測(cè)到循環(huán)自身抗體。
3.發(fā)病機(jī)制及其與大皰性類天皰瘡、大皰性扁平苔蘚的關(guān)系：目前尚不完全清楚。推測(cè)其免疫反應(yīng)物的沉積可能是繼發(fā)于淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的上皮細(xì)胞損傷。自身抗體的產(chǎn)生，多認(rèn)為是由基底細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，使原來隱蔽的抗原暴露出來或產(chǎn)生新的抗原引起的自身抗體形成。
目前爭(zhēng)論的關(guān)鍵是LPP是真正的BP，還是BP樣損害。有學(xué)者認(rèn)為存在一個(gè)病變譜，即從臨床沒有水皰的LP到伴有BP臨床、組織學(xué)及免疫學(xué)特征的LP。也有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)PP是一個(gè)單獨(dú)的疾病，水皰的出現(xiàn)是繼發(fā)現(xiàn)象，而不是LP與BP的偶然重疊。僅是LPP與BP在臨床、組織病理、免疫病理等表現(xiàn)上具有重疊性，但又有獨(dú)自的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在：①LPP的血清不能與移行上皮(豬膀胱)起反應(yīng)，而BP的血清可與其發(fā)生反應(yīng)；②BP的基底膜帶抗原相對(duì)分子質(zhì)量多是230000，少數(shù)是180000，而LPP除了有相對(duì)分子質(zhì)量180000抗原分子外，尚有一種200000抗原，有學(xué)者認(rèn)為相對(duì)分子質(zhì)量200000抗原可能是LPP的獨(dú)特抗原；③LPP血清循環(huán)抗體與BP抗原混合不發(fā)生免疫沉淀反應(yīng)。提示該抗體不是針對(duì)BP基底膜帶抗原而產(chǎn)生的。
4.診斷與鑒別診斷：
(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從以下幾方面可以提示LPP的診斷：①原診斷為L(zhǎng)P的患者出現(xiàn)水皰或大皰，尤其水皰發(fā)生在遠(yuǎn)離苔蘚樣損害的正常粘膜皮膚上；②非皰性損害區(qū)具有典型的LP組織學(xué)特征，但水皰損害區(qū)為上皮下皰且不伴L(zhǎng)P組織學(xué)特征；③基底膜帶有IgG、C3線狀沉積，IIF血清中與抗基底膜帶抗原結(jié)合發(fā)生沉淀反應(yīng)。另外免疫電鏡、免疫印跡技術(shù)均可協(xié)助診斷。
(2)鑒別診斷：①大皰性扁平苔蘚有典型的條紋損害特征，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)水皰或大皰，一般水皰多發(fā)生于原有損害區(qū)之上。無抗基底膜帶的自身抗體。組織病理顯示，水皰是由于基底細(xì)胞嚴(yán)重液化變性引起的上皮-結(jié)締組織分離產(chǎn)生的裂隙，而LPP因無液化變性，皰腔頂部基底細(xì)胞完整，此為重要鑒別要點(diǎn)。②大皰性類天皰瘡的發(fā)病年齡較大，兒童少見。水皰發(fā)生在正常皮膚或紅斑基礎(chǔ)上，無扁平苔蘚樣損害。組織病理顯示上皮下水皰，無扁平苔蘚樣組織學(xué)特征。免疫電鏡檢查其免疫球蛋白沉積的部位，基底膜帶抗原分子量，免疫沉淀反應(yīng)等均顯示與LPP有不同。此外尚須與此鑒別的有大皰性表皮松解癥(epiderm olysis bullosa acquisita,EBA)、大皰性紅斑狼瘡(bullous lupus erythematosus,BLE)等。
5.治療和預(yù)后：腎上腺皮質(zhì)激素治療效果明顯，采用中等劑量的強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍即可獲顯著療效。一般劑量為40mg/d(1.5mg·kg-1.d-1)強(qiáng)的松。也有以強(qiáng)的松與硫唑嘌呤合用治療成功的報(bào)道。還有用灰黃霉素500mg/d治療，損害于4周內(nèi)開始消退，治療痊愈。該病全身癥狀相對(duì)較輕，預(yù)后較好。
二、副腫瘤性天皰瘡［8-15］
由于體內(nèi)腫瘤的循環(huán)體液因子或其代謝性產(chǎn)物的作用而誘發(fā)的皮膚粘膜疾病，被稱為副腫瘤性皮膚粘膜病。當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)天皰瘡樣損害時(shí)，即稱之為副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)。但副腫瘤性天皰瘡并不是天皰瘡和腫瘤的單純并發(fā)存在，而是一類血清中有一組特殊自身抗體的自身免疫性疾病。該病種首先由Anhalt等人于1990年報(bào)道。
1.臨床表現(xiàn)：
(1)粘膜：患者均有較重的粘膜損害，結(jié)膜、口唇、頰、齒齦、咽、食道、外陰粘膜均可受累。其表現(xiàn)類似天皰瘡樣改變，如大面積糜爛，揭皮試驗(yàn)陽(yáng)性，探針試驗(yàn)陽(yáng)性，尼氏征陽(yáng)性等。
(2)皮膚：受累面積較廣，表現(xiàn)為紅斑、風(fēng)團(tuán)、水皰、血皰、糜爛、結(jié)痂、表皮剝脫，并有明顯疼痛或瘙癢。頸、鎖骨上、腋窩、腹股溝等處的表淺淋巴結(jié)腫大。
患者吞咽困難，疲倦無力，肌痛，全身情況差。有時(shí)容易與重癥多形紅斑(Stevens-Johnson綜合征)或中毒性表皮壞死松解癥相混淆。也有患者的大皰皰壁緊張，尼氏征陰性，與大皰性類天皰瘡相似。
2.組織病理：對(duì)副腫瘤性天皰瘡患者的口腔粘膜標(biāo)本觀察發(fā)現(xiàn)，其病理特點(diǎn)主要有：①上皮內(nèi)發(fā)生棘層松解；②裂隙或水皰均在緊靠基底細(xì)胞層的上方，皰底絨毛形成；③在棘層松解處的上皮內(nèi)，均可見角化不良細(xì)胞，其數(shù)量個(gè)體間有差異；④均出現(xiàn)基底層液化變性，可與棘層松解并存或單獨(dú)發(fā)生，但不出現(xiàn)上皮下水皰；⑤不同程度的炎癥細(xì)胞移入上皮層，以單個(gè)核細(xì)胞為主。
直接免疫熒光檢查可見，IgG和補(bǔ)體C3在棘細(xì)胞間沉積和(或)補(bǔ)體沿基底膜帶沉積。但較尋常型天皰瘡色淡或呈灶狀。C3在細(xì)胞間和基底膜帶區(qū)沉積有特殊的意義。以猴食道、人皮膚、鼠皮膚為底物，間接免疫熒光檢查(IIF)，可見IgG類抗體沉積于細(xì)胞間。與尋常型天皰瘡不同的是，PNP的Ig類自身抗體還能與其它上皮組織中的橋粒結(jié)合，包括以小鼠的膀胱、呼吸道、小腸、結(jié)腸、甲狀腺等上皮和心肌，骨骼肌為底物時(shí)，IIF也為陽(yáng)性，但以膀胱上皮熒光最強(qiáng)，陽(yáng)性率為76%。而尋常型天皰瘡患者血清中的自身抗體卻不能與膀胱、小腸等移行上皮中的橋粒結(jié)合，IIF結(jié)果為陰性。單純腫瘤者的血清結(jié)合也為陰性。因此，以鼠膀胱為底物的IIF是檢測(cè)PNP的簡(jiǎn)單方法，可代替免疫沉淀(immuno-precipitation)在臨床的運(yùn)用。
3.發(fā)病機(jī)制及與腫瘤發(fā)生的關(guān)系：雖然副腫瘤性天皰瘡的發(fā)病機(jī)制不清，但認(rèn)為系機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)所致。機(jī)體產(chǎn)生的抗腫瘤組織抗體，和體內(nèi)正常組織中的某些抗原成分有交叉反應(yīng)，結(jié)合后干擾破壞了靶組織的正常功能而發(fā)病。這一假說已得到部分證實(shí)：①試驗(yàn)表明，PNP血清中的免疫球蛋白在發(fā)病過程中起重要作用，發(fā)病機(jī)制中存在自身免疫基礎(chǔ)。②用免疫沉淀法檢查發(fā)現(xiàn)，PNP患者血清中的自身抗體為一組抗體，能與多種上皮發(fā)生反應(yīng)，其抗原成分的相對(duì)分子質(zhì)量分別為250000、230000、210000、190000。250000和210000蛋白，分別是橋粒致密斑的主要成分橋粒蛋白(Desmophlakin)Ⅰ和Ⅱ(DPⅠ、DPⅡ)。而DPⅠ、DPⅡ被認(rèn)為是某些腫瘤細(xì)胞的標(biāo)記物。如DPⅠ、DPⅡ抗體可用于上皮源性腫瘤和顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷。③觀察也發(fā)現(xiàn)DPⅠ、DPⅡ抗體在PNP中確實(shí)存在，其陽(yáng)性是PNP的診斷特征。
從目前報(bào)告的病例來看，伴發(fā)于PNP的腫瘤可以為良性腫瘤，也可為惡性腫瘤。但是，以淋巴細(xì)胞系統(tǒng)的惡性腫瘤為多見，如非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、胸腺瘤和肉瘤，其它還有甲狀腺腫瘤等。腫瘤可出現(xiàn)于天皰瘡皮損發(fā) 生以前，或出現(xiàn)其后。
皮膚粘膜損害的變化與腫瘤的性質(zhì)和治療效果也有一定關(guān)系。良性腫瘤患者經(jīng)切除后，病情好轉(zhuǎn)，而惡性腫瘤患者多數(shù)病情呈進(jìn)行性發(fā)展。
4.診斷與鑒別診斷：
(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有廣泛發(fā)生于軀干、四肢、掌跖的紅斑、丘疹、水皰、糜爛等多形性皮膚損害，特別是嚴(yán)重的粘膜糜爛。并發(fā)現(xiàn)隱性或已查見的腫瘤。②病理改變?yōu)樯掀?nèi)皰、棘層松解和角質(zhì)細(xì)胞壞死。③直接免疫熒光檢查為表皮細(xì)胞間IgG、補(bǔ)體沉積和(或)補(bǔ)體顆粒狀或線狀沉積于基底膜帶區(qū)。④血清中自身抗體不僅能和皮膚粘膜復(fù)層鱗狀上皮的細(xì)胞表面成分結(jié)合，還能與單一、柱狀和移行上皮的細(xì)胞表面結(jié)合。⑤免疫沉淀法檢測(cè)時(shí)，血清中的抗體能和角質(zhì)細(xì)胞提取物中250000、230000、210000、190000的大分子量蛋白抗原結(jié)合。
總之，對(duì)天皰瘡及其他免疫性疾病并發(fā)者，或有高滴度棘細(xì)胞間抗體者，或?qū)ζべ|(zhì)類固醇治療效果差者，應(yīng)作詳細(xì)檢查以排除可能并發(fā)的腫瘤。
(2)鑒別診斷：①單從臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征來看，PNP不易和天皰瘡、多形紅斑等病區(qū)別，但PNP結(jié)締組織淺層無明顯的嗜酸細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，而有明顯的角化不良細(xì)胞。②多形紅斑、中毒性表皮壞死松解癥可通過DIF、IIF來鑒別。
5.治療和預(yù)后：使用腎上腺皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒類藥物治療。一般用強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿等，也可采用血漿置換療法。其它可對(duì)癥處理，外用藥物類似于天皰瘡的治療。眼、口腔、鼻腔等部位的粘膜損害較頑固，療效差。
對(duì)于并發(fā)惡性腫瘤的PNP，原發(fā)灶的治療，對(duì)病情好轉(zhuǎn)不一定有效。有時(shí)雖然采取了積極的治療，患者預(yù)后仍較差，死亡原因多為并發(fā)細(xì)菌或真菌感染。目前能長(zhǎng)期緩解并生存者僅見于個(gè)別報(bào)告。
類天皰瘡樣扁平苔蘚和副腫瘤性天皰瘡兩種新的疾病概念的提出，豐富了大皰性皮膚粘膜疾病的鑒別診斷內(nèi)容。特別是對(duì)預(yù)后較差的副腫瘤性天皰瘡的正確診斷，對(duì)早期明確并存腫瘤的診斷、早期治療，以挽救患者生命甚為重要，值得重視。
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