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［摘要］ 詳細(xì)介紹抗生素相關(guān)性腹瀉的病因、診斷及治療的最新進(jìn)展，在此抗生素應(yīng)用較為普遍的年代，本文可供臨床醫(yī)師參考。
抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea,簡(jiǎn)稱AAD)是指應(yīng)用抗生素后繼發(fā)腹瀉，為較常見的藥物不良反應(yīng)，其發(fā)生率視不同抗生素而異，約為5 %～39 %［1，2］。按AAD的病情程度不同，包括單純腹瀉、結(jié)腸炎或偽膜性結(jié)腸炎。偽膜性結(jié)腸炎(pseudomembranous colitis,簡(jiǎn)稱PMC)指病情嚴(yán)重，在結(jié)腸粘膜有偽膜形成的特殊類型，如不及時(shí)認(rèn)識(shí)，給予合理治療，可導(dǎo)致并發(fā)癥，死亡率高達(dá)15 %～24 %。本病的發(fā)生，目前較為一致的看法，是抗生素破壞了腸內(nèi)菌群的自然生態(tài)平衡，即生理性細(xì)菌明顯減少，而需氧性菌及兼性厭氧菌數(shù)量增加，其中與PMC發(fā)病有關(guān)的主要是難辨產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌(Clostridium difficile,簡(jiǎn)稱CD)，它產(chǎn)生的2種毒素，毒素A為腸毒素，毒素B為細(xì)胞毒素，2種毒素均可引起腸道粘膜損傷和炎癥。其他細(xì)菌尚有產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)酸克雷伯桿菌和沙門菌屬［3］。凡能對(duì)抗細(xì)菌的藥物，幾乎均可引起AAD，以林可霉素(lincomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨芐西林(ampicallin)多見［4］。此外，頭孢菌素族、青霉素類等也常見到，氨基糖苷類抗生素較少發(fā)生。但抗結(jié)核桿菌、真菌和抗寄生蟲的抗菌藥尚未見報(bào)道。本病發(fā)生的危險(xiǎn)因子，除與不同的抗生素和應(yīng)用抗生素時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)外，尚與病人的年齡(＜6 a或＞65 a)，基礎(chǔ)病的嚴(yán)重度，過去有否腸道疾病或AAD，有否免疫抑制，住院時(shí)間長(zhǎng)短，有否外傷、手術(shù)、鼻飼等有關(guān)［5］。也有認(rèn)為大多PMC見于平素較為健康者。本病在女性中發(fā)病有增加，口服與腸外應(yīng)用抗生素均可引起本病。最近報(bào)道1例，32 a，女性病人，陰道應(yīng)用林可霉素乳膏3 d后發(fā)生水瀉，在大便內(nèi)證實(shí)有CD［6］，確甚少見。
AAD的診斷 病人在應(yīng)用抗生素過程中，如出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)警惕本病的可能。單純腹瀉病人，癥狀輕微，結(jié)腸無偽膜形成，停用有關(guān)抗生素后，腹瀉自行好轉(zhuǎn)。PMC病人癥狀較重，每日有5次或更多次的不成形便，可無肉眼血便或粘液便，這些病人大多有CD感染，腹瀉同時(shí)伴有腹脹、腹痛，并有發(fā)熱，有時(shí)被誤認(rèn)為原有感染性疾病的惡化。在病變的發(fā)展中，可出現(xiàn)難以忍受的腹痛，類似急腹癥。如持續(xù)用有關(guān)抗生素，則癥狀加重，可伴脫水、電解質(zhì)紊亂，大量清蛋白丟失，甚則死亡。
最近報(bào)道的藥物相關(guān)性出血性腸炎，也論述了抗生素相關(guān)性出血性結(jié)腸炎(antibiotic associated hemorrhagic colitis,簡(jiǎn)稱AAHC)，約85%的病人由口服氨芐西林及其衍生物引起［7］。以肉眼血性大便為主要臨床表現(xiàn)，病變局限于右半結(jié)腸，每日大便十余次，病程短，可在1～3 d后自愈。本病病人大便內(nèi)未找到CD，故原因還不清，可能為藥物的變態(tài)反應(yīng)所致。認(rèn)為與PMC有所不同的又一型AAD。AAHC的診斷，目前主要靠結(jié)腸鏡檢查，在升結(jié)腸和橫結(jié)腸粘膜有彌漫性出血和水腫［6］。
AAD的發(fā)病可在抗生素應(yīng)用4～10 d后出現(xiàn)癥狀，但變異很大，最短的在服藥4 h即發(fā)病。有報(bào)道口服氨芐西林致AAHC者，在服用2～7 d后發(fā)病。特別要警惕的，據(jù)報(bào)道至少1/3的AAD病人，癥狀的出現(xiàn)可遲在有關(guān)抗生素已停用，甚至停用1～2 wk后才發(fā)病。
對(duì)AAD有確診價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查是糞便作厭氧菌培養(yǎng)，多數(shù)病例可有CD生長(zhǎng)。糞便CD的細(xì)胞毒素試驗(yàn)，對(duì)AAD的診斷也有一定價(jià)值。如第1次陰性，對(duì)可疑病例應(yīng)復(fù)查，有些病例可呈陽性。將病人的糞便濾液稀釋不同的倍數(shù)，置組織培養(yǎng)液中，觀察細(xì)胞毒作用，1∶100以上有診斷意義，污泥產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌抗毒素中和試驗(yàn)常陽性。最近介紹以免疫法檢測(cè)糞便CD毒素A的方法，與組織培養(yǎng)檢測(cè)該菌的細(xì)胞毒素(毒素B)試驗(yàn)相比，前者的敏感性為9 1.5 %，特異性為99 %，該法簡(jiǎn)單而快速，在30 min內(nèi)可見結(jié)果［8］。
其他實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)異常的周圍血白細(xì)胞增多，多在10～20×109.L-1以上，甚或更高，以中性粒細(xì)胞增多為主。糞便常規(guī)可無特殊改變，僅有白細(xì)胞，多數(shù)無肉眼血便或粘液便�？捎械颓宓鞍籽Y，水、電解質(zhì)和酸堿失衡。
在懷疑本病時(shí)，應(yīng)及時(shí)作纖維結(jié)腸鏡檢查，對(duì)診斷有很大幫助。內(nèi)鏡第1次檢查陰性，如病情無好轉(zhuǎn)，應(yīng)重復(fù)檢查可發(fā)現(xiàn)典型的偽膜。內(nèi)鏡下PMC病變特征［9］：
1 早期病變 在正常腸粘膜上可見散在的充血斑，微隆于粘膜。
2 典型病變 進(jìn)一步發(fā)展，早期的充血斑呈現(xiàn)點(diǎn)狀偽膜，繼而相互融合成數(shù)毫米至數(shù)厘米的圓形、橢圓形偽膜。病變呈散在或較密集分布，散在病灶之間可見正常粘膜是本病的特征之一。但重癥病例偽膜可融合成片，甚至呈管型。偽膜呈黃白色、灰色、灰黃色、黃褐色不等，隆起于粘膜，周圍繞以紅暈是另一特征。偽膜不易脫落，如剝下可見粘膜缺損形成糜爛，常有滲血。
3 修復(fù)過程 偽膜脫落，隱窩內(nèi)潴留分泌物排除，粘膜展平上皮細(xì)胞再生修復(fù)呈紅色斑樣，10 d后粘膜恢復(fù)正常，無疤痕遺留。
病變處采取活組織作顯微鏡檢查，對(duì)診斷PMC有很大幫助。疾病早期偽膜很小，肉眼不一定看到，而活組織顯微鏡下可顯示典型病變。
X線：腹部平片示腸麻痹或輕至中度腸擴(kuò)張。PMC不宜作鋇劑灌腸檢查，因其既無特征，又可使病情加重。
重癥PMC可誘發(fā)中毒性腸擴(kuò)張和結(jié)腸穿孔，幸較罕見。在臨床上尚與真菌性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸克隆病和缺血性結(jié)腸炎相鑒別。
AAD的治療 即刻停用可疑抗生素。輕型AAD不一定是CD毒素所致，有認(rèn)為抗生素引起的腸功能紊亂，停用抗生素后大多數(shù)病例很快恢復(fù)。不宜應(yīng)用抗腸蠕動(dòng)藥，如地芬諾酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)，其對(duì)PMC不僅無效，且可誘發(fā)中毒性結(jié)腸擴(kuò)張。加強(qiáng)支持治療，糾正低清蛋白血癥，水、電解質(zhì)、酸堿失衡。
由CD毒素所致的偽膜性結(jié)腸炎，目前首選甲硝唑(metronidazole)250 mg，每日4次口服，共10 d。重癥病例有頻繁嘔吐不能口服者，可用靜脈滴注給藥，但療效不及口服法［10］。次選為口服萬古霉素(vancomycin)，全身毒性作用不明顯者，每次用量125～500 mg，每日4次，服用10 d，小劑量的療效優(yōu)于大劑量，因小劑量對(duì)腸道菌群影響�。�10］。在治療過程中作糞便細(xì)胞毒素測(cè)定，或作CD培養(yǎng)，對(duì)預(yù)測(cè)停藥后復(fù)發(fā)有一定幫助。復(fù)發(fā)者以萬古霉素治療仍有效。
最近報(bào)告雙歧三聯(lián)活菌(Bifidobacteria)、酪酸梭狀芽孢桿菌(Clostridium butyricunm)、地衣芽胞桿菌膠囊(Bacillus licheniformis)等微生物制劑，對(duì)腸道正常菌群生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，從而起到調(diào)整腸內(nèi)正常菌群。據(jù)報(bào)道也有一定治療作用［11］。有建議口服生物制劑亦有預(yù)防作用。目前均不主張應(yīng)用皮質(zhì)激素治療本癥。
對(duì)合并中毒性結(jié)腸擴(kuò)張病人，不宜口服藥，可作回腸或橫結(jié)腸造瘺，經(jīng)瘺口或直腸將萬古霉素作腸腔內(nèi)注射，亦可腸道外給藥。
暴發(fā)型病例，內(nèi)科治療無效，病變主要在結(jié)腸，或有顯著的腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔時(shí)，可行結(jié)腸切除或回腸造瘺術(shù)。
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