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摘要：老年性癡呆(阿爾茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD)是一種原因未明、以認知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，已成為世界范圍內(nèi)危害人類健康最嚴重的疾病之一。中醫(yī)藥防治AD的研究是近年的研究熱點。為深入開展AD防治的研究，尋找有效的防治方法，改善和提高患者的生存質(zhì)量，結(jié)合AD現(xiàn)代醫(yī)學研究進展，就中醫(yī)藥防治AD研究中的幾個重要問題進行了較為系統(tǒng)的闡述。強調(diào)在中醫(yī)藥防治AD的研究中應注重科學地選擇和應用權(quán)威的AD臨床診斷標準；選擇多因素復合動物模型；注意AD的腎虛本質(zhì)特征和病因病機特點；注意觀察指標特異性、敏感性和穩(wěn)定性的綜合考慮，強調(diào)功能整合水平觀察指標的評價；充分認識中藥復方的多途徑、多靶點作用優(yōu)勢，開展嚴格的隨機盲法對照臨床試驗。
老年性癡呆(阿爾茨海默病，Alzheimer’s disease,AD)主要包括65歲或以前老年前期起病的早發(fā)型(early-onset)和65歲以后老年期起病的晚發(fā)型(late-onset)。近年的研究證實這兩個類型的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理學特征均無本質(zhì)區(qū)別，所以現(xiàn)在廣大研究者已逐漸接受統(tǒng)一稱為老年性癡呆或阿爾茨海默病。隨著人類平均預期壽命的增長，人口老齡化問題日益突出，包括AD在內(nèi)的癡呆已經(jīng)同心腦血管疾病成為世界范圍內(nèi)危害人類健康最嚴重的疾病。美國波士頓東區(qū)的流行病學調(diào)查指出，癡呆病人占該地區(qū)85歲以上人群近50%［1］。由于AD等認知功能障礙類疾病患者常伴日常生活能力下降，表現(xiàn)為生活不能自理，由此帶來嚴重的社會衛(wèi)生問題和經(jīng)濟負擔。1989年美國國立健康研究院統(tǒng)計資料顯示，美國每年中風的醫(yī)療費用為250億，但癡呆的費用卻高達800億［2］，可見癡呆所造成的經(jīng)濟負擔之重。我國老年期癡呆的患病率遠非人們所想象的低，上海的流行病學調(diào)查顯示，我國 55歲、65歲以上癡呆的患病率分別為 2.57% (AD為1.5%，血管性癡呆為0.74%)和4.61%(AD為2.9%，血管性癡呆為1.26%)［3］。我們在對廣州市城區(qū)75歲以上老年人癡呆患病率的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)75歲以上老年人癡呆的患病率為8.9%，其中AD為7.49%，血管性癡呆為1.16%(待發(fā)表)。預計我國現(xiàn)階段老年期癡呆的患者大約為300～400萬。
AD是一種原因未明以認知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，德國醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年首先報告。其主要的病理特征是腦內(nèi)出現(xiàn)大量老年斑(senile plaque, SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)、淀粉樣蛋白沉積以及神經(jīng)元空泡變性和大量喪失。由于AD病理變化的復雜性，盡管世界各國在尋找AD有效治療藥物的研究中投入了大量的人力和物力，但成果卻十分有限。相比之下，中醫(yī)藥在延緩衰老以及衰老相關(guān)疾病的防治方面有著豐富的理論和實踐經(jīng)驗，具有潛在的優(yōu)勢和廣闊的開發(fā)前景。面對人口老齡化的挑戰(zhàn)，未雨綢繆，加大力度，深入開展對AD防治的研究，挖掘中醫(yī)藥的優(yōu)勢，尋找確切有效的防治方法，改善和提高患者的生存質(zhì)量和對于社會的適應能力，以最大程度減少癡呆類疾病所帶來的不良后果，都有十分重要的意義。我們在此僅就中醫(yī)藥防治AD研究中的幾個重要問題結(jié)合AD現(xiàn)代研究進展談?wù)勛约旱目捶ā?
1 臨床診斷的問題
在過去的許多有關(guān)中醫(yī)藥防治AD的研究中，臨床診斷方面的問題較多。AD的臨床診斷主要依賴病史、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理測試以及實驗室的檢查，同時排除可能引起癡呆的其他腦部和全身性疾病。而確定性的診斷只有組織病理學才能作出。
當前用于AD臨床診斷的權(quán)威標準主要有3個：
�、偈澜缧l(wèi)生組織的疾病國際分類第10版(international classification of diseases, 10th revision, ICD-10)中的標準；②美國國立神經(jīng)、語言疾病和卒中研究所(The National Institute of Ne urological and Communicative Disorders, NINCDS)與AD及相關(guān)疾病協(xié)會(The Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, ADRDA)制定的標準；③美國精神病診斷和統(tǒng)計手冊修訂第4版(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Revised, DSM-IV)的標準。
上述3個標準都是當前國際公認的AD診斷標準，臨床上可根據(jù)需要選擇或互相參照使用。其中美國NINCDS-ADRDA制定的標準中，將AD定義為很可能AD(Probable AD)、可能AD(Possible AD)和確定的AD，操作性較好。應用該標準及相關(guān)的診斷量表，AD臨床診斷的準確率可以提高到90%以上［4］。
CT、MRI等影像學檢查對AD的鑒別診斷有較大的參考價值。單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)可提供局部腦機能代謝的定量分析，有助于了解AD患者腦代謝下降的嚴重程度［5，6］。精神狀態(tài)以及其他神經(jīng)心理測試非常重要，測試過程中要注意量表的選擇以及測試方法的標準化。
盡管現(xiàn)在對于AD的診斷準確程度已較前有較大的提高，但診斷的鑒別有時仍然很困難，其中主要的鑒別診斷包括下述3個方面：
(1)早期癡呆與正常老化的年齡相關(guān)記憶障礙的鑒別：1986年美國國立精神保健研究所提出年齡相關(guān)記憶障礙(Age-Associated Memory Impairment, AAMI),定義為“隨年齡增加出現(xiàn)的、非病理性的記憶力下降”。實際上，增齡性記憶力的下降除了原發(fā)性老化所致之外，同時也可能是癡呆的早期，這其中存在部分重疊(overlap)。但AAMI的神經(jīng)心理測試大都正常。
(2)與某些原發(fā)精神癥候群，尤其是與抑郁癥的鑒別：抑郁癥患者許多時候在臨床表現(xiàn)出同AD病人相似的記憶力下降，但其神經(jīng)心理測試往往正常。而AD患者，尤其性格內(nèi)向者，可能出現(xiàn)抑郁癥的表現(xiàn)，通常很少出現(xiàn)植物神經(jīng)紊亂征象，抗抑郁癥的治療，可能改善情感，但認知的障礙不會有所改變。
(3)與只限于某一方面認知障礙疾病的鑒別：許多全身以及腦部的疾病都可出現(xiàn)認知障礙的表現(xiàn)，但大都只限于某一方面的認知缺陷。
在進行癡呆診斷時，兩個方面的思路可能是有益的，有Cummings［7］等提出的一種方法是，首先鑒別皮層性和皮層下癡呆。AD屬于皮層性癡呆。另一種方法是根據(jù)疾病的早期運動神經(jīng)功能損害的有無來考慮癡呆的分類。AD早期具有認知行為學的改變，但軀體功能尚好，運動神經(jīng)功能檢查正常。 AD病人常常能繼續(xù)打網(wǎng)球或其他運動，即使無法得分。其他許多有認知障礙的疾病大都會表現(xiàn)出特異性運動神經(jīng)損害癥狀，例如血管性癡呆通常伴有偏癱、步態(tài)困難、語言障礙等癥狀。
2 實驗動物模型的選擇
目前AD實驗動物模型的滯后在很大程度上制約了AD的機理研究和治療藥物的篩選。已有的AD動物模型包括非轉(zhuǎn)基因模型和轉(zhuǎn)基因模型兩大類。非轉(zhuǎn)基因AD模型種類繁多，包括有物理(手術(shù)、電、熱等)和化學(神經(jīng)毒劑如鵝膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中藥樟柳堿、AF64A等)損毀膽堿能神經(jīng)元［8～11］、氯化鋁誘導［12～14］、自然衰老［15］、SAM系老化鼠［16］、神經(jīng)纖維纏結(jié)模型［17］、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，βAP)腦內(nèi)注射等。
轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型的研究是近年AD模型研究中的重要內(nèi)容。主要集中在淀粉樣蛋 白前體(amyloid protein precusor, APP)轉(zhuǎn)基因模型上［18，19］。其方法是將選定的待轉(zhuǎn)錄的APPcDNA基因片段注射到受精卵雄原核內(nèi)，再將受精卵移植到假孕的母鼠宮腔內(nèi)。形態(tài)學的研究表明該小鼠內(nèi)出現(xiàn)了許多AD的病理學特征的改變——包括細胞外βAP蛋白的沉積、神經(jīng)炎斑、突觸的丟失和小膠質(zhì)細胞增生等。
在以前的絕大多數(shù)AD動物模型中，無論是轉(zhuǎn)基因模型還是非轉(zhuǎn)基因模型都有尚未解決的問題：即只是針對AD病理的某一方面來造模的，只能模擬AD諸多病理變化中的一個側(cè)面。相比AD的多成因發(fā)病和錯綜復雜的病理過程來說，均有較大的差距。例如，轉(zhuǎn)基因模型的問題目前只能針對單一的APP基因進行。但AD是一種多基因關(guān)聯(lián)性疾病，已經(jīng)基本肯定包括第21、14、19和1號染色體上的基因突變與AD發(fā)病有關(guān)［20］。同時轉(zhuǎn)基因動物還存在難以重復、外源性基因表達不穩(wěn)定和成本昂貴等問題。特別是在選擇轉(zhuǎn)入的基因片段、啟動子以及母代小鼠種系等方面均存有分歧［21］，尚需進一步研究。因此，我們提出建立復合AD模型的思路。我們嘗試建立一種D-半乳糖致亞急性衰老合并腦邁耐特基底核(nucleus basalis of Meynert, nbM)損毀的復合AD大鼠模型。它是在國內(nèi)外廣泛使用的D-半乳糖致亞急性衰老提供一個老化背景的基礎(chǔ)上，再以鵝膏蕈氨酸(ibotenic acid, IBO)損毀腦nbM模擬AD膽堿能功能缺失的多因素復合實驗性AD大鼠模型。我們認為這樣的復合模型可能較以前的單因素AD動物模型更貼近AD復雜的病理變化過程，尤其是更適合用于探討中藥多靶點作用機制和有效藥物篩選的研究模型。我們已有的部分研究提示，該模型在學習記憶、膽堿能和神經(jīng)肽能系統(tǒng)等方面都表現(xiàn)出廣泛的類AD的病理改變［22～24］。
3 中醫(yī)病因病理、證候特點及防治原則
古代中醫(yī)學中無“老年性癡呆”的病名，但類似癡呆癥狀的描述可散見于呆證、文癡、武癡、善忘、語言顛倒、癡呆、癲證、狂證等病證中�！蹲髠鳌分^：“不慧，蓋世所謂白癡”，“成十八年，周子有兄而無慧，不能辨菽麥，不知分家犬”。《內(nèi)經(jīng)》中有類似病證生理病理方面的闡述，如《靈樞·海論》“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”；“腎主骨，生髓通于腦’�！鹅`樞·天論》“六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血氣懈怠，故好臥……八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”。晉代王叔和有脈象的論述，《脈經(jīng)》云“二手脈浮之俱有陽，沉之俱有陰，陰陽皆實者，此為沖督之脈也，沖督用事，則十二經(jīng)不復朝于寸口，其人皆苦恍惚狂癡……”。明代張景岳不僅首次在《景岳全書》中提出了“癡呆”病名，立有“癲狂癡呆”專論，將癡呆和癲狂區(qū)分開來，還對其病因病機、證候特點、治療預后諸方面均做了較詳細的論述。指出癡呆的預后在于“胃氣之強弱”，創(chuàng)立了七福飲和大補元煎等方劑。清代陳士鐸在《辨證錄》立有“呆病門”，認為癡呆主要因“痰”而生，并提出主要治法是“開郁逐痰，健胃通氣”，“治呆無奇法，治痰即治呆”。并組方洗心湯、轉(zhuǎn)呆湯。張景岳和陳士鐸所立諸方在臨床上至今仍有一定的實用價值�！夺t(yī)方集解》認為癡呆與“腎精不足”有關(guān)。《醫(yī)學從眾錄》亦指出：“腎為肝之母而主藏精，精虛則腦�？仗摱^重”。清代王清任在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，明確指出“腦為元神之府，靈機記憶在腦不在心”。將癡呆的病位定在“腦”。
現(xiàn)代中醫(yī)學家對癡呆病因病機的認識不離虛實兩端，本虛標實兼挾多見。虛主要包括腎精虧虛和氣血衰少；實則包括痰濕蒙蔽、瘀血痹阻［25～28］。病機責之腎肝心脾等臟腑功能失調(diào)，腎精失充，氣血不足，腦髓失養(yǎng)，痰瘀互結(jié)，蒙蔽清竅。
癡呆之虛，雖廣泛累及腎、脾、心、肝諸臟，但腎虛為其根本。腎精虧虛，腦髓不足始終貫穿該病的全過程。晚近的一些流行病學調(diào)查對此提供了較強的證據(jù)支持。一項通過對139例AD病人的中醫(yī)病因病機的分析表明，盡管心肝脾肺腎與AD的發(fā)病都有一定的關(guān)系，但心腎的功能失調(diào)更為明顯，其中涉及腎的頻次最高，占87.76%(122/139)，其次為心，占71.94%(100/139)［29］。在另一個可疑癡呆(questionable dementia, QD)的中醫(yī)證候的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)腎虛證最為常見，占77.05%(47/61)，其次為血瘀證和痰濁證，分別為45.9%(28/61)、44.26%(27/61)［30］�？梢哉f，AD治療應抓住腎虛 的根本，已經(jīng)得到中醫(yī)藥研究者的廣泛認同。
在長期的臨床實踐中，中醫(yī)藥學不僅對癡呆的病因病理及證候特點有較全面和深入的認識，同時在治療、保健及預防等方面也形成了較為系統(tǒng)的理論，總結(jié)了補腎填精、益氣養(yǎng)血、滌痰、活血、涼血、開竅等治療法則，以及許多行之有效的保健與預防方法和措施。但其中也有許多值得我們深入研究的問題。我們應用病例—對照的研究方法探討了中醫(yī)保健觀念和措施與AD的關(guān)系，評價了中醫(yī)保健觀念和措施對AD的可能影響。發(fā)現(xiàn)“每天睡眠6～9h”、“飲食有節(jié)、起居有常、勞逸結(jié)合、調(diào)節(jié)情志”和“經(jīng)常鍛煉”等保健觀念可降低AD發(fā)生的危險性。但值得注意的是，持有“養(yǎng)生重清靜”和“生活應順其自然”觀念的老年人患AD的危險性顯著高于對照組(待發(fā)表)。
4 中藥多靶點的干預和新藥的開發(fā)
目前已經(jīng)在臨床使用的治療AD西藥都是針對AD的某一特定病理環(huán)節(jié)進行干預，包括膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑、受體激動劑等，效果均不理想。如美國FDA已批準臨床用于治療AD的Tacrine和Aricept均僅能改善AD患者的部分認知障礙癥狀，對AD的基本病理改變——蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)均無任何作用，而且Tacrine的肝臟毒性較大［31］，Aricept的消化道癥狀惡心、腹瀉多見，且可能引起暈厥。
在目前尋找治療AD有效中藥的研究工作中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可能有一定療效的方劑有歸脾湯、當歸芍藥散、黃連解毒湯等，單味藥物或提取物有人參、枸杞、銀杏葉提取物、絞股蘭、鎖陽、淫羊藿、首烏、女貞子、葛根、丹參、石杉堿甲、黃皮酰胺等。我們在研究自組方補腎益智方對D-半乳糖致亞急性衰老合并nbM損毀的實驗性AD模型大鼠的作用機制中，發(fā)現(xiàn)以補腎法為主結(jié)合益氣養(yǎng)血、涼血活血等法組成的中藥復方(蛇床子、枸杞、女貞子、人參等)能夠提高模型大鼠在Morris水迷宮中的游泳成績。保護腦內(nèi)膽堿和生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)，提高海馬LTP，促進模型大鼠突觸病理性重構(gòu)的修復，也顯示了較好的苗頭［22～24，32］。
近年來，廣大中醫(yī)藥研究者提出了中藥多靶點干預的作用機理或策略，這對于AD的中藥新藥研究，也有相當?shù)闹笇б饬x，至少提示我們應注意以下幾個方面的問題：
(1)越來越多的研究提示，對于許多類似AD的多因素疾病來說，企圖以單一作用點的治療方法取得滿意的療效是非常困難的，多因素的綜合治療是必須的［33］。象治療愛滋病的“雞尾酒”療法實質(zhì)上就是一種西藥的綜合療法。1996年8月美國FDA草擬了《關(guān)于植物藥品研究指南》(草案)，有可能成為美國有關(guān)植物藥品政策的革命性改變，它對植物藥品的開展提出了不同于常規(guī)藥品的管理方式，最根本的是允許植物藥品在保證質(zhì)量的前提下，可以以多種成分混合制劑形式進入臨床開發(fā)［34］。這不僅僅是藥品開發(fā)管理模式的變化，更重要的是西方藥品和治療學觀念的改變。充分認識中藥復方多途徑、多靶點作用優(yōu)勢，應是我們在AD有效中藥新藥研究中非常重要的努力方向。
(2)中藥復方藥理藥效的研究中，實驗動物模型的選擇應轉(zhuǎn)向多因素復合模型上來。正如前面所講到的，多因素復合實驗動物模型既符合多因素疾病的病理，更有利于凸顯和客觀評價中藥的藥效，進行藥理作用機理的研究。今后應加強這方面的研究。
(3)在不同環(huán)節(jié)上探討中藥復方作用機制的研究過程中，要注重它們功能整合水平的評價，避免“只見樹木，不見森林”的現(xiàn)象。具體來講，對AD治療藥物的研究除了要研究其對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、突觸等諸多方面的影響之外，更重要的是評價其對學習記憶的改善作用。同時要注意實驗觀察指標特異性、敏感性和穩(wěn)定性的綜合考慮。許多實驗者在AD藥物評價的試驗中，只是考慮觀察指標的先進性，實際上在評價藥物的療效時，觀察指標的敏感性和穩(wěn)定性更為重要。
(4)提高藥物臨床試驗的質(zhì)量，開展嚴格的隨機盲法對照臨床試驗，客觀、科學評價AD有效藥物的臨床療效。這其中包括：注重臨床診斷和療效判斷標準的權(quán)威性和診斷量表的標準操作；隨機盲法的實施，嚴格控制臨床試驗過程中的各種誤差等。
在尋找治療AD的有效藥物的研究中，要注意依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導，結(jié)合現(xiàn)代的中藥藥理研究成果和AD的有關(guān)基礎(chǔ)研究進展，選擇AD有關(guān)的病理環(huán)節(jié)，集中力量攻關(guān)，這樣才可能減少走彎路［35］。
總的來說，目前國內(nèi)中醫(yī)藥治療AD的研究中，雖然報道的有效方法(包括藥物和針灸等其他療法)不少，但由于研究過程中存在的問題較多，加之AD發(fā)病機制的復雜性和臨床研究的相當難度，中醫(yī)藥防治AD研究的路還很長［36］。
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