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在雙磷酸鹽類藥物的應(yīng)用過程中應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：
�。�1）雙磷酸鹽類藥物對(duì)腫瘤患者的總生存率沒有影響，對(duì)證實(shí)有明確骨破壞的患者應(yīng)用雙 磷酸鹽類藥物對(duì)減少由于骨轉(zhuǎn)移引起并發(fā)癥有一定好處。
對(duì)影像學(xué)證實(shí)有溶骨性骨轉(zhuǎn)移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。所有研究均未能發(fā)現(xiàn)改善生存。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、骨折或脊髓壓迫癥，高鈣血癥。
在接受化療的女性乳癌患者中，Hortobagyj等選擇了至少有一處有溶骨病變的382例患者，隨機(jī)接受帕米磷酸鈉 90mg，或靜脈給予安慰劑，持續(xù)2小時(shí)，每月1次，共12個(gè)月。在出現(xiàn)第一次骨骼并發(fā)癥的時(shí)間方面，帕米磷酸鈉組優(yōu)于安慰劑（中位時(shí)間分別為13.1月和7.0月， P=0.005），發(fā)生任何骨骼并發(fā)癥患者的比例（分別為43%和56% P=0.008）、疼痛程度改變（P=0.046）和體力狀態(tài)評(píng)分（P=0.027）等方面，帕米磷酸鈉組療效均優(yōu)于安慰劑組。48%的患者完成1年的研究性治療后，繼續(xù)隨機(jī)接受治療最多達(dá)2年。在總的骨骼并發(fā)癥方面，帕米磷酸鈉治療組在15、18、21、24 月時(shí)一直維持療效優(yōu)勢(shì)。首次出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥的時(shí)間也顯示了帕米磷酸鈉組的優(yōu)勢(shì)（中位時(shí)間分別為7.0和13.9月，P<0.001）。除了改善骨轉(zhuǎn)移外，帕米磷酸鈉不能延長(zhǎng)生存。重要的是，長(zhǎng)期用藥未發(fā)現(xiàn)有預(yù)期之外的不良反應(yīng)。
兩項(xiàng)隨機(jī)分組研究證實(shí)了口服雙磷酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值。Patterson等進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，觀察口服氯磷酸鈉1600mg/d與安慰劑對(duì)照治療可評(píng)價(jià)的骨轉(zhuǎn)移。不同時(shí)進(jìn)行全身治療。結(jié)果顯示氯磷酸鈉組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，在總的高鈣血癥發(fā)生事件（28/52 P<0.01）、椎體骨折發(fā)生率（84/124 P<0.025），椎體變形發(fā)生率（168/252 P<0.001）等幾方面，氯磷酸鈉均顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。
Van Holten-Verzantvoort等進(jìn)行了開放的隨機(jī)分組研究，161名骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)口服帕米磷酸鈉或?qū)φ账幬�。帕米磷酸鈉的初始劑量為600mg/d，但是由于發(fā)現(xiàn)入組的81名口服帕米磷酸鈉的患者中，29名出現(xiàn)消化道毒性反應(yīng)，將其減量為300 mg/d 。帕米磷酸鈉治療組高鈣血癥減少65%，嚴(yán)重骨痛減少30%，需要其它治療（包括全身化療和放療）者減少35%。兩組中位生存期在24個(gè)月時(shí)基本相似。
因此，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)帕米磷酸鈉用于臨床。
�。�2）基于以上研究結(jié)果，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)建議對(duì)經(jīng)影象學(xué)檢查證實(shí)有明確骨破壞的患者
應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物；對(duì)僅有骨掃描異常，而無(wú)影象學(xué)確診的骨破壞，或無(wú)局部疼痛的患者沒有充分理由建議應(yīng)用這類藥物；對(duì)沒有骨轉(zhuǎn)移的患者，即使出現(xiàn)骨外其它器官的轉(zhuǎn)移，也不應(yīng)使用雙磷酸鹽類藥物。
對(duì)僅有骨掃描異常而無(wú)X線片、斷層X線片、CT或MRI證實(shí)有骨質(zhì)破壞且無(wú)局部疼痛的患者，此類臨床情況尚未經(jīng)研究，并將是臨床研究的新熱點(diǎn)，目前不贊成使用雙磷酸鹽。
Kanis等在133例復(fù)發(fā)乳腺癌但無(wú)骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者中進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，計(jì)劃療程為3年。氯磷酸鈉組與安慰劑組相比，盡管前者骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)少于對(duì)照組（15/19），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
Van Holten—Verzantvoort等也對(duì)124例有高危因素（局部晚期或骨外轉(zhuǎn)移）而無(wú)骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行了口服帕米磷酸鈉 300mg/d與安慰劑對(duì)照的小樣本研究，結(jié)果顯示，出現(xiàn)第一次影像學(xué)證實(shí)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目方面，二組無(wú)明顯差異。
�。�3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結(jié)果尚不一致。對(duì)于任何期別的非骨性病變，無(wú)
論其將來(lái)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性有多高，目前均不推薦應(yīng)用雙磷酸鹽。
雙磷酸鹽在輔助治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移方面的研究很多，但結(jié)果卻很不一致。部分研究證實(shí)雙磷酸鹽類藥物對(duì)骨轉(zhuǎn)移有預(yù)防作用，但有些研究卻得出了相反的結(jié)果，因此雙磷酸鹽輔助性治療的好處尚不能確定，同時(shí)療程也不清楚。
（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療�？诜p磷酸鹽可作為骨質(zhì)疏松癥的治療。
�。�5）雙磷酸鹽的應(yīng)用還不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療-止痛藥物和局部放療。由于在對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽對(duì)疼痛有輕度控制作用，因此對(duì)于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物。
3.不良反應(yīng)
雙膦酸鹽類藥物有較好的耐受性，主要的副作用為體溫增高、流感樣癥狀、一過性疼痛、胃腸道反應(yīng)、一過性肌病、關(guān)節(jié)病等，偶有注射部位的輕度反應(yīng)。很少有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。未見到有長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。
對(duì)于多數(shù)有明確骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，雙磷酸鹽類藥物可提供有意義的支持治療。進(jìn)一步的研究應(yīng)明確何時(shí)開始和停止治療的臨床指征，用藥的療程，明確其作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用以及與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。
五.美斯那（Mesna）
烷化劑異環(huán)磷酰胺（IFO）和環(huán)磷酰胺（CTX）在治療多種惡性腫瘤中有重要作用，但是IFO和大劑量的CTX會(huì)導(dǎo)致出血性膀胱炎的發(fā)生，因此這也成為這二種藥物的劑量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的發(fā)生率報(bào)道不一，隨著藥物劑量的增加發(fā)生率也也相應(yīng)增高。Mesna是特異性的尿路保護(hù)劑，它的應(yīng)用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。
1.藥理學(xué)
Mesna（2-巰乙基磺酸鈉）是一種硫醇成分，它的功能是磷酸異惡唑代謝物的局部解 毒劑�？诜蜢o脈應(yīng)用Mesna后在血漿中迅速氧化為Dimesna，僅有一小部分以生理活性形式保留在循環(huán)中。無(wú)論是Mesna還是Dimesna均有極強(qiáng)的親水性，因此它們能保留在血管中并很快被腎臟清除。Mesna游離的磺酸基團(tuán)可以直接與丙烯醛以及其它4-羥基- Oxazaphophorine代謝物等具有腎毒性的藥物形成雙重結(jié)合，生成穩(wěn)定的無(wú)毒成分。由于尿路中Mesna的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿濃度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna這種僅局限于尿路中的作用意味著它既不保護(hù)Oxazaphophorine腎毒性以外的其它毒性，對(duì)其細(xì)胞毒性也沒有干擾。I、II期臨床研究中，Mesna 在70-100mg/kg靜脈滴注時(shí)無(wú)骨髓、肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，但當(dāng)劑量增大時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)惡心和嘔吐。
口服應(yīng)用后，Mesna 的生物利用度為50-75%，Mesna在尿路中的濃度接近靜脈應(yīng)用同樣劑量濃度的一半。Mesna的終末相半衰期為0.4小時(shí)，Dimesna的半衰期為1.2小時(shí)。靜脈應(yīng)用Mesna后，在2-4小時(shí)內(nèi)大部分從尿中排出，但口服后8小時(shí)才能達(dá)到排泄高峰。
2.臨床應(yīng)用
（1）與IFO合用
Mesna可降低IFO導(dǎo)致的泌尿系毒性的發(fā)生率。有作者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)分組、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，91例患者隨機(jī)分為2組：45例接受Mesna（分別在第0、4、8小時(shí)靜脈推注相當(dāng)于IFO劑量20%的Mesna），46例單用IFO，二組的輸液量均為2升。中-重度血尿的發(fā)生率在Mesna組為6.7%，而對(duì)照組為32.6%（P=0.008）。減輕IFO泌尿系毒性耐�，Mesna并不影響IFO的療效。因此，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦Mesna用于減輕IFO所致的泌尿系毒性。
用法用量：
a.與標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFO（2.5g/m2以下）合用時(shí)，如果IFO采用短時(shí)靜脈注射的方法，則Mesna每天的總劑量應(yīng)達(dá)到IFO用量的60%，分別在IFO應(yīng)用前15分鐘、應(yīng)用后4小時(shí)和8小時(shí)分3次靜脈沖入；如果IFO采用持續(xù)靜脈滴注的方法，應(yīng)先靜脈沖入相當(dāng)于IFO總量20%的Mesna，余下的40%應(yīng)持續(xù)靜脈滴注到IFO結(jié)束后的12-24小時(shí)。
最常用的方法為：IFO1.2-2.0g/m2/d，連用5天，每次IFO持續(xù)靜脈滴注1小時(shí)。IFO應(yīng)用前，先靜脈沖入相當(dāng)于IFO總量20%的Mesna，然后在IFO用藥后的第4和第8小時(shí)分別沖入相同劑量的Mesna二次。
Mesna也可采用持續(xù)靜脈滴注的方法，此時(shí)其總量可達(dá)到IFO的60-160%。但有研究表明，當(dāng)Mesna的劑量高于IFO劑量的120%時(shí)，胃腸道的毒性會(huì)有所增加。因此大多數(shù)研究結(jié)果支持靜脈滴注Mesna的劑量也應(yīng)為IFO的60%。
b.與高劑量的IFO（2.5 g/m2以上）合用時(shí)，Mesna確切的應(yīng)用方式及劑量尚不清楚。由于大劑量IFO進(jìn)入體內(nèi)后，它在體內(nèi)的代謝出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，半衰期延長(zhǎng)，排泄延緩，因此可能需要更大劑量的Mesna才足以抵御IFO對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性作用。
c.口服Mesna時(shí)，當(dāng)IFO的劑量<2.0 g/m2/d，應(yīng)先在靜脈應(yīng)用IFO之前靜脈輸注IFO總劑量20%的Mesna，以后在第2小時(shí)、第8小時(shí)分別口服相同劑量的Mesna。有作者對(duì)比了靜脈應(yīng)用3次Mesna與靜脈應(yīng)用1次然后口服2次Mesna的療效，結(jié)果表明后者所產(chǎn)生的Mesna在尿路中的濃度足以起到同樣的保護(hù)作用。
�。�2）與CTX合用
高劑量化療合并骨髓或干細(xì)胞移植的過程中，常常要用到大劑量的CTX，此時(shí)它的劑量可達(dá)到1.0-3.0g/m2/d，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達(dá)30%。Mesna的應(yīng)用有效地減少了出血性膀胱炎的發(fā)生，與水化、利尿、膀胱沖洗等方法合用效果更好。
Mesna的劑量通常為CTX總劑量的40%，分4次給藥，分別在CTX應(yīng)用前、CTX應(yīng)用后第3、6、9小時(shí)靜脈沖入。
�。�3）對(duì)既往應(yīng)用CTX時(shí)出現(xiàn)過出血性膀胱炎的患者或曾接受過盆腔放療的患者應(yīng)用Mesna也有一定的保護(hù)作用。
六.白介素-11 （IL-11）
化療引起的骨髓抑制及與之相關(guān)的貧血、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥是很多化療藥物的劑量限制性毒性。盡管幾種生長(zhǎng)因子的應(yīng)用，如促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、集落刺激因子的出現(xiàn)大大減輕了貧血及粒細(xì)胞減少癥對(duì)患者的危害。但血小板減少卻是一個(gè)一直都未解決的問題。雖然輸注血小板可暫時(shí)緩解血小板減少，但這種作用僅是暫時(shí)的，同時(shí)還可能出現(xiàn)其它問題：如感染、輸血反應(yīng)、抗體產(chǎn)生。因此臨床上對(duì)促進(jìn)血小板生長(zhǎng)因子的需要十分迫切。
在尋找血小板生長(zhǎng)因子的過程中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了TPO（促血小板生長(zhǎng)素）、干細(xì)胞因子（c-kit片段）、白細(xì)胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白細(xì)胞介素11（IL-11）顯示了較好的作用。重組人的IL-11（rhIL-11）由美國(guó)Genetics Institute （GI）公司研制成功，1997年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Neumega，它是目前治療化療導(dǎo)致的血小板減少癥的的唯一有效的藥物。
1.生物學(xué)特性和藥理作用
人體內(nèi)的IL-11是由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生的，它能刺激原始造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)，并能促進(jìn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化和成熟。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-11能促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)的恢復(fù)，并能緩解骨髓抑制動(dòng)物的血小板減少癥。
Neumega是重組人的IL-11，是通過基因工程技術(shù)，在大腸桿菌中通過DNA重組方法生產(chǎn)。它由177個(gè)氨基酸組成的多肽，分子量為1900D，無(wú)糖基化。rhIL-11與天然的178個(gè)氨基酸的IL-11比較，末端僅少一個(gè)脯氨酸，但兩者在體內(nèi)和體外的活性沒有差別。臨床前研究表明在rhIL-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細(xì)胞在超微結(jié)構(gòu)上是正常的，形成的血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與正常的血小板相同。
rhIL-11無(wú)論是靜脈應(yīng)用還是皮下注射，其藥代動(dòng)力學(xué)均顯示線性特點(diǎn)。靜脈注射不同劑量的rhIL-11時(shí)，其血漿半衰期均為1.8-2.3小時(shí)，血漿清除率為2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同劑量的rhIL-11時(shí)，血漿半衰期為6.9-8.1小時(shí)，生物利用度為69%。反復(fù)多次皮下注射其代謝特點(diǎn)無(wú)變化。
2.臨床研究
最早開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究明確了rhIL-11的作用。93例已接受過1周期化療的患者入組，這些患者在第1周期的化療中，均因?yàn)閲?yán)重的血小板減少接受過血小板輸注。入組患者隨機(jī)分為3組：第2周期化療后分別接受rhIL-11 50μg/kg、25μg/kg和安慰劑治療共14-21天。結(jié)果接受50μg/kg rhIL-11治療的17例患者中8例沒有因?yàn)檠“鍦p少再一次接受血小板輸注，而安慰劑組的28例患者中僅有1例沒有接受血小板輸注，其余的27例患者均因?yàn)檠“逵?jì)數(shù)≤20000/mm3而接受血小板輸注（P<0.05）。提示rhIL-11 50μg/kg能顯著減少由于血小板降低而輸注血小板事件的發(fā)生。
另一組77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同樣的化療方案：CTX 3200mg/m2 + ADM 75mg/m2，所有患者在治療中均使用G-CSF，按患者是否接受化療隨機(jī)分為注射rhIL-11 50μg/kg或安慰劑組。結(jié)果需rhIL-11治療組的40 例患者中僅有13例（32.5%）由于血小板減少接受血小板輸注，而對(duì)照組的37例患者中有22例（59%）接受血小板輸注（P=0.03）。既往未作過化療的患者，由于血小板減少接受血小板輸注在治療組和對(duì)照組分別為27%和41%；既往作過化療的患者則分別為36%和87.5%，表明rhIL-11在經(jīng)過多次化療后出現(xiàn)血小板減少癥的患者中仍能獲得更好的療效。同時(shí)，它還能縮短血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到50000/mm3以上的時(shí)間（9.3天和13.0天，P=0.01）。
基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于化療所致嚴(yán)重血小板減少癥的治療。但在自體骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板輸注事件的發(fā)生率，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)水腫和較高的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。
3.不良反應(yīng)
主要的不良反應(yīng)為水鈉潴留，患者可出現(xiàn)周圍性水腫、呼吸困難、疲乏，嚴(yán)重者出現(xiàn)胸水、腹水、心包積液。水鈉潴留可導(dǎo)致血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，有時(shí)患者還需輸注紅細(xì)胞。注射局部可出現(xiàn)疼痛、紅腫，還有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、厭食、暫時(shí)性視力模糊（由視神經(jīng)乳頭水腫所致）、抗體形成、過敏等。部分患者出現(xiàn)心血管方面的不良反應(yīng)，如心率不齊、暈厥、心動(dòng)過速、房顫等。
4.用法用量
rhIL-11一般在化療完成后6~24小時(shí)開始皮下注射，劑量為50μg/kg，每日一次，連用14天，或直到血小板最低點(diǎn)過后計(jì)數(shù)≥100，000/mm3方可停藥。往往注射5~9天左右血小板數(shù)量開始上升，停止給藥后連續(xù)7天血小板仍繼續(xù)上升并于14天內(nèi)恢復(fù)至基數(shù)水平。
雖然，rhIL-11是目前唯一批準(zhǔn)用于血小板減少癥治療的藥物，但由于它對(duì)血小板生長(zhǎng)的刺激程度僅為中等，同時(shí)應(yīng)用中又有一系列不良反應(yīng)，因此人們還在不斷研究以期開發(fā)出療效更好、毒性更低的藥物。目前正在進(jìn)行研究的藥物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模擬肽、高度親和的白介素3受體片段IL3-synthokine等。也有學(xué)者試圖聯(lián)合應(yīng)用幾種有效藥物綜合治療血小板減少癥。
七.亞葉酸鈣（CF）
1.生理活性
CF（N5-甲酰亞葉酸）是葉酸的活性形式，也是人體一種必需的營(yíng)養(yǎng)因子。它是四氫 葉酸的甲酰衍生物，在體內(nèi)經(jīng)維生素B12的作用脫去甲基形成四氫葉酸。后者在絲氨酸轉(zhuǎn)羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關(guān)。
2.藥理作用及臨床應(yīng)用
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