2012衛(wèi)生資格考試初級藥士考點：藥物的分布
藥物分布是指進入循環(huán)的藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程。大部分藥物的轉(zhuǎn)運屬于被動轉(zhuǎn)運。藥物在血漿和組織液間的轉(zhuǎn)運是雙向可逆的，當(dāng)分布達(dá)到平衡時，組織和血漿中藥物濃度的比值恒定，這一比值為組織中藥物分配系數(shù)。但此時組織和血漿中藥物的濃度不一定相等。藥物向某組織的轉(zhuǎn)運速度取決于藥物本身的理化性質(zhì)及該組織的血流量和膜通透性。影響藥物分布的主要因素為藥物的理化性質(zhì)、體液pH、血漿蛋白結(jié)合率和膜通透性等。
藥物進入循環(huán)后，首先與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的藥物則稱為游離型藥物。一般以血漿蛋白結(jié)合率來表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合型藥物暫時失去藥理活性。由于結(jié)合型藥物分子體積增大而不易通過血管壁，因此暫時“儲存”于血液中，可見結(jié)合型藥物起著類似藥庫的作用。藥物進入相應(yīng)組織后也與組織蛋白發(fā)生結(jié)合，也起到藥庫作用。此庫對于藥物作用及其維持時間長短有重要意義，一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時間長。體內(nèi)只有游離型藥物才能透過生物膜，進入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進行代謝與排泄。許多難溶于水的藥物，與血漿蛋白結(jié)合后，在血液中被轉(zhuǎn)運，結(jié)合型與游離型藥物快速達(dá)到動態(tài)平衡，游離型藥物不斷透過生物膜，血中游離型藥物濃度降低，結(jié)合型藥物隨時釋出游離型藥物。
通常酸性藥物與白蛋白結(jié)合，堿性藥物與α1-糖蛋白結(jié)合。這種結(jié)合大多是可逆的，只有極少數(shù)是共價結(jié)合(如烷化劑)。華法林、非甾體抗炎藥、磺胺類藥物主要與血漿白蛋白結(jié)合，三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪也與白蛋白結(jié)合;β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白雖然量比白蛋白少很多，但在癌癥、關(guān)節(jié)炎、心肌梗死等疾病中可增高，能與奎寧結(jié)合醫(yī)學(xué)全.在線網(wǎng).站.提供。
藥物與血漿蛋白的結(jié)合率受到許多因素的影響。血漿中蛋白有一定的量，與藥物的結(jié)合有限，因此藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性，當(dāng)藥物濃度大于血漿蛋白結(jié)合能力時會導(dǎo)致血漿中游離型藥物急劇增加，引起毒性反應(yīng)，在某些病理情況下，血漿蛋白過少(如肝硬化、慢性腎炎)或變質(zhì)(如尿毒癥)時，藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，也易發(fā)生毒性反應(yīng)。有些藥物在老年人中呈現(xiàn)較強的藥理效應(yīng)，與老年人的血漿蛋白減少有關(guān)。某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上可發(fā)生競爭排擠現(xiàn)象，若兩種藥物競爭與同一蛋白結(jié)合時而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型藥物濃度增加，可能導(dǎo)致中毒，如保泰松可將結(jié)合型的雙香豆素游離出來，使血漿中游離型藥物濃度急劇增加，導(dǎo)致出血傾向。藥物也可能與內(nèi)源性代謝物競爭與血漿蛋白結(jié)合，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可引起新生兒核黃疸癥。此外，注射白蛋白可與藥物結(jié)合而影響療效。
體液pH會對藥物在體內(nèi)分布和轉(zhuǎn)運產(chǎn)生影響。在生理條件下，細(xì)胞內(nèi)液的pH約為7.0，細(xì)胞外液的pH約為7.4，弱堿性藥物在細(xì)胞外液解離型少，容易進入細(xì)胞內(nèi)，故細(xì)胞內(nèi)濃度略高，而弱酸性藥物則相反。根據(jù)這一原理，如用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，可促進弱酸性藥物巴比妥類由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)移和從尿排泄，這是重要的救治措施之一。
吸收的藥物經(jīng)過循環(huán)迅速向全身組織轉(zhuǎn)運，藥物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此稱為再分布現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)消失。經(jīng)過一段時間后血藥濃度與組織中濃度趨向“穩(wěn)定”，分布達(dá)到“平衡”，但是各組織中藥物分布是不均勻的，血漿藥物濃度與組織中濃度也不相等。這主要是由于藥物與組織蛋白的親和力不同所致，所以這種“平衡”稱為假平衡現(xiàn)象，此時的血漿藥物濃度可以反映靶器官藥物結(jié)合量的多少。藥物在靶器官的濃度決定藥物效應(yīng)強弱，因此測定血藥濃度可以估算藥物效應(yīng)強度。
藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運需要跨越各種生理屏障，體內(nèi)還存在兩種特殊的生理屏障，即血腦屏障和胎盤屏障，這些生理屏障會影響到藥物的轉(zhuǎn)運。
(1)血腦屏障：腦雖是血流量較大的器官，但藥物在腦組織中的濃度一般較低，這是由于血腦屏障的存在。血腦屏障是血液-腦細(xì)胞、血液-腦脊液及腦脊液-腦細(xì)胞三種隔膜的總稱，能阻礙藥物穿透的主要是前二者。由于這些隔膜的細(xì)胞間比較致密，比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì)胞，因此外源性的藥物不易通過而形成一道保護大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能通過血腦屏障而進入腦組織。新生兒的血腦屏障尚未發(fā)育完全，其中樞神經(jīng)易受藥物的影響。許多全身作用的藥物包括抗癌藥和某些抗生素(如氨基糖苷類)，由于脂溶性差而不能透過血腦屏障。但在腦膜炎癥時，局部血腦屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等與血漿蛋白結(jié)合率低的藥物可進入腦脊液，治療化膿性腦脊髓膜炎。
有些藥物、病理因素會影響藥物通透性。甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高滲溶液可顯著開放血腦屏障，促進藥物進入腦內(nèi);中風(fēng)、驚厥、腦水腫等疾病會引起血腦屏障開放;某些中樞神經(jīng)藥物或毒物會影響血腦屏障功能，如安非他明慢中毒、化學(xué)致驚劑、鋁和鋁離子等都可引起血腦屏障通透增加。
(2)胎盤屏障：指由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的一種膜性結(jié)構(gòu)。在妊娠前三個月，胎盤還沒有完全形成，故無屏障可言。即使在妊娠中后期，其通透性與一般生物膜無明顯的差別，藥物非常容易進入胎兒體內(nèi)。應(yīng)該注意某些藥物可能引起胎兒中毒或?qū)μ旱陌l(fā)育造成不良影響，甚至致畸。因此在妊娠期間禁用可通過此屏障對胎兒產(chǎn)生不良影響的藥物。
