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細(xì)胞和分子免疫學(xué):第七節(jié) 經(jīng)B淋巴細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基礎(chǔ)

B淋巴細(xì)胞是另一群重要的免疫活性細(xì)胞,它有兩個(gè)基本的功能:一方面作為免疫效應(yīng)細(xì)胞直接參與免疫應(yīng)答,介導(dǎo)體液免疫;另一方面作為特異性的抗原提呈細(xì)胞選擇性地捕獲抗原并提呈給T細(xì)胞,協(xié)同和調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。B細(xì)胞以上的兩個(gè)基本功能是通過其表面的抗原受體所介導(dǎo)…

B淋巴細(xì)胞是另一群重要的免疫活性細(xì)胞,它有兩個(gè)基本的功能:一方面作為免疫效應(yīng)細(xì)胞直接參與免疫應(yīng)答,介導(dǎo)體液免疫;另一方面作為特異性的抗原提呈細(xì)胞選擇性地捕獲抗原并提呈給T細(xì)胞,協(xié)同和調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。B細(xì)胞以上的兩個(gè)基本功能是通過其表面的抗原受體所介導(dǎo)。B細(xì)胞抗原受體的信號(hào)介導(dǎo)由許多分子參與,主要包括B細(xì)胞抗原受人本(b cell receptor,BCR)和BCR相關(guān)聯(lián)的分子。通過信號(hào)蛋白激活B細(xì)胞內(nèi)的多種酶活化途徑,最終導(dǎo)致B細(xì)胞的增殖、活化,合成和分泌免疫球蛋白。

一、BCR的組成及功能

同 TCR/CD3復(fù)合體一樣,BCR也是一種由異源寡聚體形成的復(fù)合體。目前證實(shí)BCR至少同二部分組成:(1)膜表面免疫球蛋白(surface membrane immunoglobulin,mIg);(2)Igα和Igβ(圖8-14)。

1.mIg mIg是由二和要重鏈和二條輕鏈通過二硫鍵相連形成的四聚體結(jié)構(gòu),同分泌形式的Ig不同,mIg的重鏈?zhǔn)谴┠さ亩嚯逆。重鏈的胞膜外區(qū)由1個(gè)V區(qū)、3-4個(gè)C區(qū)組成,其胞漿尾部由數(shù)目不等氨基酸組成,μ和δ含3個(gè)相同的氨基酸殘基,α含14個(gè)氨基酸殘基,γ和ε含28個(gè)氨基酸殘基。成熟的B細(xì)胞含有mIgD和mIgM兩類mIg;而未成熟的B細(xì)胞僅含mIgM。mIg主要的功能是識(shí)別外源性抗原。

2.Igα和Igβ Igα和Igβ(分別為CD79a和CD79b)都是免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)相關(guān)基因的表達(dá)產(chǎn)物,又分別稱為MB-1(為mb-1基因表達(dá)產(chǎn)物)和B29(為B29基因表達(dá)產(chǎn)物)。Igα和Igβ在物種之間有高度的保守性。人和小鼠Igα、Igβ在DNA水平上有90%的同源性。在人B細(xì)胞中Igα和Igβ的分子量分別為47kDa和37kDa;在小鼠B細(xì)胞中Igα和Igβ的分子量分別為34kDa和39kDa。Igα和Igβ都屬于I型跨膜糖蛋白,在B細(xì)胞中以二硫鍵相連形成異源二聚體,并同mIg相連接。Igα和Igβ胞膜外結(jié)構(gòu)域同TCR/CD3復(fù)合體中CD3的γ、δ、ε鏈相似,各含有1個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域,此外,MB-1和B29同CD3的γ、δ、ε和ζ亞單位一樣,胞漿內(nèi)也含有一個(gè)含氨酸的ARAM。Igα和Igβ的功能有二個(gè)方面:(1)作為一個(gè)主要的信號(hào)傳導(dǎo)分子傳遞外界抗原結(jié)合受體所產(chǎn)生的刺激信號(hào);(2)參與mIg的表達(dá)及其轉(zhuǎn)運(yùn)。B29(Igβ)單獨(dú)足以轉(zhuǎn)運(yùn)IgM到細(xì)胞膜上,且參與由免疫球蛋白所介導(dǎo)的抗原特異性信號(hào)傳導(dǎo)。在垂體細(xì)胞系中,Igα和Igβ可以完全導(dǎo)致mIg的產(chǎn)生,并部分重建由IgM所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

二、BCR相關(guān)聯(lián)的分子

1.BCR與激酶相連 除了BCR/Igα/Igβ外,B細(xì)胞表面還存在著一些BCR相關(guān)聯(lián)分子,參與BCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。BCR交聯(lián)后可引起Igα和Igβ的酪氨酸磷酸化,Igα和Igβ胞漿內(nèi)功能區(qū)無激酶同源序列,但I(xiàn)gα和Igβ確與一些激酶相關(guān)聯(lián)。盡管Igα和Igβ有著高度的同源性,但它們胞漿尾部連接激酶分子的種類有所不同。Igα胞漿內(nèi)同src家族激酶p56lyn和p59fyn相連結(jié),而Igβ胞漿尾部則同磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)及尚末明確的磷酸化蛋白pp40和pp42相連結(jié)。

2.BCR與CD19、CD21相連 成熟人B細(xì)胞mIg可以同CD19和CD21跨膜蛋白相連。CD19是一種B細(xì)胞特異的抗原,為Ig超家族成員,表達(dá)于除漿細(xì)胞外所有B細(xì)胞上。CD21為Cwww.med126.com3dg和iC3b的受體(CD2)?乖环矫婵梢耘cBCR結(jié)合,另一方面可以通過C3dg與CD21相連,構(gòu)成了B細(xì)胞的雙重抗原識(shí)別(dual antigen recognition)(圖8-15)。這種雙重抗原識(shí)別可以使BCR與CD19、CD21形成多聚化,為B細(xì)胞的活化提供了最佳刺激信號(hào)。此外,MHC-Ⅱ類分子,F(xiàn)cγr Ⅱ以及胞漿p21ras蛋白與mIg發(fā)生共帽(co-capping)現(xiàn)象,從而參與B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),但它們的調(diào)節(jié)作用不同。MHC-Ⅱ類分子在人B細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)激活信號(hào),在LPS激活的B細(xì)胞中介導(dǎo)負(fù)信號(hào);Fcγr Ⅱ的交聯(lián)可以加速由mIg交聯(lián)所致升高Ca2+的清除,并阻止mIg介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給G蛋白;p21ras是一種GTP酶,可將漿膜上的生長(zhǎng)信號(hào)同胞質(zhì)中c-raf和c-erk激酶連接起來。

圖8-15 B細(xì)胞雙重抗原識(shí)別模式圖

三、PCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

BCR的交聯(lián)可以激活多種酪氨酸激酶,引起許多蛋白酪氨酸磷酸化,酪氨酸激酶底物有Igα和Igβ鏈、LC的γ1和γ2異型、p21ras蛋白以及PI-3K等。這些分子發(fā)生要酪氨酸磷酸化后可被激活,從而介導(dǎo)信號(hào)的傳導(dǎo)。B細(xì)胞活化過程中涉及到多種磷脂酰肌醇的產(chǎn)生及其調(diào)節(jié)(圖8-16)。其中某些磷脂酰肌醇產(chǎn)物主要參與信號(hào)傳遞,如IP3為一種第二信使,引起胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,激活Ca2+濃度升高,激活Ca2+依賴的蛋白激酶。3,4-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol3,4-bisphosphate,PtdIns(3,4)P2]及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PtdIns(3,4,5)P3]均可以充當(dāng)?shù)诙攀,在體外可激活PKCζ異型。

BCR交聯(lián)后通過PI-3K和PLC二種酶介導(dǎo)的不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇的產(chǎn)生,產(chǎn)生不同種的磷脂酰肌醇可分別激活下游的信號(hào)蛋白,使得信號(hào)逐級(jí)傳遞,最終引起B(yǎng)細(xì)胞的活化、增殖,并發(fā)揮其生物學(xué)功能。

圖8-16 不同磷酸化磷脂酰肌醇的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)

注:PtdIns:磷脂酰肌醇

PtdIns3P:磷脂酰肌醇3磷酸

PtdIns4P:磷脂酰肌醇4磷酸

PtdIns(3,4)P2:3,4-二磷酸磷脂酰肌醇

PI-3K:磷脂酰肌醇3激酶

PI-4K:磷脂酰肌醇4激酶

PtdIns(3,4,5)P3:3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇

Ins(1,4,5)P3:1,4,5-三磷酸肌醇

PLC:磷脂酶C

DAG:二酰基甘油

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