細(xì)胞和分子免疫學(xué):第二節(jié)　免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)

免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)最早由Jene提出，在免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的發(fā)展過(guò)程中不斷得到完善和發(fā)展。

一、Jerne的免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)

Jerne強(qiáng)調(diào)免疫系統(tǒng)中各個(gè)細(xì)胞克隆不是處于一種獨(dú)立狀態(tài)，而是通過(guò)自我識(shí)別、相互刺激和相互特約構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。構(gòu)成相互刺激和相互特約的物質(zhì)基礎(chǔ)是獨(dú)特型和抗獨(dú)特型。

1.Jerne的免疫網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)　見(jiàn)9-5示意圖。

2.Jerne免疫網(wǎng)絡(luò)解釋免疫應(yīng)答

（1)啟動(dòng)免疫應(yīng)答：正常生理情況下，體內(nèi)i2對(duì)P1的正調(diào)節(jié)和P3對(duì)il的負(fù)調(diào)節(jié)，使Plil處于一個(gè)動(dòng)態(tài)抑制性穩(wěn)定狀態(tài)。外來(lái)抗原（E)進(jìn)入機(jī)體后打破了識(shí)別和反應(yīng)組、內(nèi)影像組、抗獨(dú)特型組以及非特異平行組之間保持的抑制性平衡狀態(tài)。進(jìn)入機(jī)體的抗原，一部分刺激識(shí)別組細(xì)胞，一部分立即與識(shí)別組預(yù)先產(chǎn)生的www.med126.com自然抗體相結(jié)合并消除這部分抗體，這就暫時(shí)減弱了識(shí)別組對(duì)內(nèi)影像組的抑制效應(yīng)和對(duì)抗獨(dú)特型組的刺激效應(yīng)。由于內(nèi)影像組抑制效應(yīng)的減弱，使該組細(xì)胞發(fā)生增殖并產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)了內(nèi)影像組對(duì)識(shí)別組的刺激效應(yīng)。同時(shí)識(shí)別組對(duì)抗獨(dú)特型組的刺激效應(yīng)減弱，使獨(dú)特型組處于更可抑制的狀態(tài)，以致減弱了對(duì)識(shí)別組的抑制效應(yīng)。因此，抗原的刺激、內(nèi)影像組刺激效應(yīng)的增強(qiáng)和抗獨(dú)特型組抑制效應(yīng)的增強(qiáng)等多種因素促進(jìn)了識(shí)別組的增殖和抗體的分泌。

（2)免疫應(yīng)答的自控：由于抗原啟動(dòng)免疫應(yīng)答，識(shí)別組分泌抗體增加，恢復(fù)了對(duì)內(nèi)影像組的抑制效應(yīng)和對(duì)抗獨(dú)特型組的刺激效應(yīng)，使免疫應(yīng)答水平得到控制，免疫網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)趨于恢復(fù)平衡。如刺激的抗原在體內(nèi)持續(xù)存在，對(duì)識(shí)別組的刺激效應(yīng)持續(xù)超過(guò)對(duì)該組的抑制效應(yīng)，可使免疫應(yīng)答持續(xù)發(fā)生。當(dāng)抗原被清除后，對(duì)識(shí)別組的抑制效應(yīng)超過(guò)對(duì)其的刺激效應(yīng)，使免疫應(yīng)答恢復(fù)到原先的平衡狀態(tài)。

圖9-6是簡(jiǎn)化的Jerne免疫網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖。機(jī)體的免疫網(wǎng)絡(luò)同四組淋巴細(xì)胞構(gòu)成。第一組為抗原反應(yīng)細(xì)胞（ARC)，可通過(guò)其抗原受體對(duì)外來(lái)抗原起反應(yīng)，并以ARC為主體與另外三組淋巴細(xì)胞構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。第二組為獨(dú)特型反應(yīng)細(xì)胞（IRC)或獨(dú)特型組（idiotype set)。能識(shí)別ARC上的獨(dú)特型決定簇，從而抑制ARC對(duì)外來(lái)抗原起反應(yīng)。第三組為內(nèi)部影像組（internal image set)。f1411.cn/job/其抗原受體上的獨(dú)特型與外來(lái)抗原相同，故能被ARC識(shí)別，激發(fā)ARC增殖。第四組為非特異性平行組（nonspecific parallel set),它的抗原ARC不同，但其抗原受體上的獨(dú)特型（Id)與ARC上的Id相同，故能被IRC識(shí)別，從而間接抑制ARC的增殖，加強(qiáng)了對(duì)網(wǎng)絡(luò)的抑制作用。二、三、四組淋巴細(xì)胞又可各為主體，再分別與另外的三組淋巴細(xì)胞組成網(wǎng)絡(luò)，如此下去，在體內(nèi)形成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。從總的效應(yīng)來(lái)看，是一種均衡性抑制。

圖9-6 免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)（Jerne)

免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)和內(nèi)影像可解釋醫(yī)學(xué)上的一些現(xiàn)象，如記憶淋巴細(xì)胞的存在、Weigle現(xiàn)象以及非特異性的反應(yīng)等。

（1)記憶淋巴細(xì)胞：Ab2β不僅可激發(fā)針對(duì)外來(lái)抗原或自身抗原Ab1產(chǎn)生前體細(xì)胞（precursors)，使機(jī)體對(duì)入侵到體內(nèi)的抗原迅速發(fā)生免疫應(yīng)答，而且與記憶細(xì)胞的存在有關(guān)。當(dāng)抗原被其誘發(fā)的免疫清除后，由于記憶細(xì)胞識(shí)別抗原受體具有更高的親和力，因而Ab2β替代原始抗原可能足夠刺激記憶細(xì)胞的增殖和存活。

（2)Weigle現(xiàn)象：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與自身成份有交叉反應(yīng)的抗原能夠使機(jī)體原有的免疫耐受喪失，這與某些自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。例如，鏈球菌與心肌組織有共同抗原，正常情況下，機(jī)體對(duì)自身的心肌組織存在著免疫耐受。某些病人感染鏈球菌后，由于足夠量的交叉反應(yīng)性抗原刺激，增強(qiáng)了內(nèi)影像組對(duì)ARC組的刺激效應(yīng)，減弱了IRC組對(duì)ARC組的抑制效應(yīng)，致使ARC組逃脫抑制，耐受性喪失，從而發(fā)生風(fēng)濕性心肌炎。

（3)非特異性反應(yīng)：某些抗原刺激機(jī)體后，可誘導(dǎo)出現(xiàn)非特異性抗體應(yīng)答。Oudin發(fā)現(xiàn)，這一非特異性抗體與特異性抗體的獨(dú)特型是相同的。依照網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，當(dāng)抗原的刺激使ARC組增殖并分泌抗體時(shí)，加強(qiáng)了對(duì)IRC組的刺激，繼而IRC組的增殖又加強(qiáng)了對(duì)非特異性平行組的刺激并使后者增殖和抗體分泌，這些抗全具有與ARC相同的Id，但結(jié)合抗原的特異性與ARC不同，即所謂非特異性抗體。

二、免疫網(wǎng)絡(luò)的其它模型

Jerne的網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)奠定的用整體的、聯(lián)系的觀點(diǎn)解釋免疫調(diào)節(jié)和免疫現(xiàn)象的基本思想。以此免疫學(xué)說(shuō)為基礎(chǔ)，Richter、Hoffmann等又加以修改補(bǔ)充提出了新的網(wǎng)絡(luò)模型。

Richter把各種不同的克隆稱為功能單位，以Ab0、Ab1、Ab2、Ab3等表示，每一個(gè)克隆包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、抗體分子及T細(xì)胞因子。Ab1識(shí)別外源性抗原決定基，Ab2識(shí)別Ab1的Id，Ab3識(shí)別Ab2的Id，以此類推。Ab1除能識(shí)別外源性抗原外，還能識(shí)別該抗原的網(wǎng)絡(luò)中的內(nèi)影像，即Ab0。在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，Ab0刺激Ab1，Ab1刺激Ab2，Ab2刺激Ab3……；反之，Ab3抑制Ab2，Ab2抑制Ab1，Ab1抑制Ab0。其中，刺激效尖所需要的抗體分子濃度高于抑制效應(yīng)所需之濃度。這種刺激與抑制的相互調(diào)節(jié)使免疫網(wǎng)絡(luò)處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。

圖9-7 Richter網(wǎng)絡(luò)模型

按照Richter模型，可對(duì)免疫應(yīng)答的抗原劑量信賴性反應(yīng)進(jìn)行解釋。

1.正常免疫應(yīng)答　適量的抗原刺激進(jìn)入機(jī)體后，刺激相應(yīng)的B細(xì)胞克隆產(chǎn)生Ab1，Ab1帶有與產(chǎn)生Ab1B細(xì)胞表面BCR相同的獨(dú)特型，當(dāng)Ab1產(chǎn)生到一定水平時(shí)，可刺激體內(nèi)識(shí)別Ab1上Id的另一組B細(xì)胞克隆產(chǎn)生Ab2；以類似的方式Ab2刺激機(jī)體產(chǎn)生Ab3。由于適量抗原刺激，反應(yīng)只能使Ab3產(chǎn)生一定水平，此水平足以抑制Ab2，但尚不能刺激Ab4。這樣，使Ab1克隆細(xì)胞得以活化增殖，產(chǎn)生較高水平的針對(duì)入侵抗原的抗體（Ab1)。

2.低劑量耐受性　低劑量抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生較低水平的Ab1，只能微弱地刺激產(chǎn)生Ab2，其濃度恰好能夠抑制Ab1但不足刺激Ab3，因此發(fā)生低劑量免疫耐受。

3.高劑量耐受性　高劑量抗原的刺激信號(hào)強(qiáng)，可產(chǎn)生較高水平的Ab3，進(jìn)而刺激產(chǎn)生Ab4，Ab4對(duì)Ab3的反饋抑制，導(dǎo)致Ab2逃脫Ab3的抑制而增殖，從而抑制了Ab1克隆表現(xiàn)為高劑量耐受性。

Id除分布于Ig分子或BCR V區(qū)外，還存在于T細(xì)胞受體（TCR)α和β鏈，包括t h、Ts、T_DTH和Tc等不同T細(xì)胞亞群。TCR上的Id可用抗IdAb或抗IdT細(xì)胞來(lái)鑒定。一般來(lái)說(shuō)，TCR上的Id與Ig或BCR上的Id有所差別，這可能是TCRα、β鏈的V基因與Ig重鏈、輕鏈V基因同源性較低的原因�？筎Cr Id也能模擬抗原而活化T細(xì)胞。最近研究表明，抗原特異性B細(xì)胞上Id不僅可被Ab2B細(xì)胞所識(shí)別，也可被獨(dú)特型特異性Th、Ts或Tc所識(shí)別；同樣抗原特異性T細(xì)胞上Id可被TCR特異性T細(xì)胞和Ab2 B細(xì)胞所識(shí)別，這可能與淋巴細(xì)胞V基因庫(kù)中，TCRα、β鏈V基因庫(kù)與BCR免疫球蛋白重量鏈和輕鏈V基因庫(kù)有一定程度的同源性有關(guān)。

圖9-8 TCR和BCR上Id相互被識(shí)別的示意圖