生物化學與分子生物學:第六節(jié)　膽固醇代謝

一、肝膽固醇的來源及釋放途徑

膽固醇是體內最豐富的固醇類化合物，它既作為細胞生物膜的構成成分，又是類固醇類激素、膽汁酸及維生素D的前體物質。因此對于大多數(shù)組織來說，保證膽固醇的供給，維持其代謝平衡是十分重要的。膽固醇廣泛存在于全身各組織中，其中約1/4分布在腦及神經組織中，占腦組織總重量的2%左右。肝、腎及腸等內臟以及皮膚、脂肪組織亦含較多的膽固醇，每100g組織中約含200至500mg，以肝為最多，而肌肉較少，腎上腺、卵巢等組織膽固醇含量可高達1%-5%，但總量很少。肝臟膽固醇來源見圖5-19。

圖5-19　肝膽固醇的來源及釋放途徑

人體固醇的來源靠體內合成及從食物攝取，正常人每天膳食中約含膽固醇300-500mg，主要來自動物內臟、蛋黃、奶油及肉類。植物性食品不含膽固醇，而含植物固醇如β谷固醇、麥角固醇等，它們不易為人體吸收，攝入過多還可抑制膽固醇的吸收。

(二)合成原料

乙酰CoA是膽固醇合成的直接原料，它來自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代謝產物。另外，還需要ATP供能和NADPH供氫。合成1分子膽固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH。

(三)合成基本過程

膽固醇合成過程比較復雜，有近30步反應，整個過程可根據(jù)為3個階段。

1.3�擦u-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)的生成

在胞液中，3分子乙酰CoA經硫解酶及HMGCoA合成酶催化生成HMGCoA，此過程與酮體生成機制相同。但細胞內定位不同，此過程在胞液中進行，而酮體生成在肝細胞線粒體內進行，因此肝臟細胞中有兩套同功酶分別進行上述反應。

2.

HMGCoA在HMG CoA還原酶(HMGCoA reductase)催化下，消耗兩分子NADPH+H+生成甲羥戊酸(MVA)

此過程是不可逆的，HMG還原酶是膽固醇合成的限速酶。

3.膽固醇的生成

MVA先經磷酸化、脫羧、脫羥基、再縮合生成含30C的鯊烯，經內質網(wǎng)環(huán)化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再經氧化還原等多步反應最后失去了3個C，合成27C的膽固醇(圖5-20)。

圖5-20　甲羥戊酸合成膽固醇

圖5-21　膽固醇的結構　顯示脂肪酸在膽固醇酯中的位點

(四)膽固醇合成的調節(jié)

膽固醇合成的過程中HMGCoA還原酶為限速酶，因此各種因素通過對該酶的影響可以達到調節(jié)膽固醇合成的作用。

1.激素的調節(jié)

HMGCoA還原酶在胞液中經蛋白激酶催化發(fā)生磷酸化喪f1411.cn/pharm/失活性，而在磷蛋白磷酸酶作用下又可以脫去磷酸恢復酶活性，胰高血糖素等通過第二信使cAMP影響蛋白激酶，加速HMGCoA還原酶磷酸化失活，從而抑制此酶，減少膽固醇合成。胰島素能促進酶的脫磷酸作用，使酶活性增加，則有利于膽固醇合成。此外，胰島素還能誘導HMGCoA還原酶的合成，從而增加膽固醇合成。甲狀腺素亦可促進該酶的合成，使膽固醇合成增多，但其同時又促進膽固醇轉變?yōu)槟懼�酸，增加膽固醇的轉化，而且此作用強于前者，故當甲狀腺機能亢進時，患者血清膽固醇含量反而下降。

2.膽固醇濃度的調節(jié)

膽固醇可反饋抑制HMGCoA還原酶的活性，并減少該酶的合成，從而達到降低膽固醇合成的作用，細胞內膽固醇來自體內生物合成或胞外攝取。血中膽固醇主要由低密底脂蛋白(LDL)攜帶運輸，借助細胞膜上的LDL受體介導內吞作用進入細胞。當胞內膽固醇過高，可抑制LDL受體的補充，從而減少由血中攝取膽固醇。

現(xiàn)知遺傳性家族高膽固醇血癥患者體內嚴重缺乏LDL受體，因此LDL攜帶的膽固醇不能被攝取，來自膳食的膽固醇不能從血液中被迅速清除，故血中膽固醇濃度過高，當體內總膽固醇過高，超過合成生物膜、膽汁酸及類固醇激素等的需要時，膽固醇及其酯則沉積在動脈內皮下的巨噬細胞中(這些細胞是由遷移到動脈內皮下的血單核細胞分化而成的)，引起內皮下變形，進而導致血小板在動脈內壁集聚。若同時伴有動脈壁損傷或膽固醇轉運障礙，則易在動脈內膜形成脂斑，繼續(xù)發(fā)展可使動脈管腔變狹窄�？梢�動脈粥樣硬化與血中高水平的膽固醇有關，特別與存在于LDL中的膽固醇水平有關。

二、膽固醇的轉化

膽固醇在體內不被徹底氧化分解為CO2和H2O，而經氧化和還原f1411.cn/zhicheng/轉變?yōu)槠渌�含環(huán)戊烷多氫菲母核的化合物。其中大部分進一步參與體內代謝，或排出體外。

膽固醇在體內可作為細胞膜的重要成分。此外，它還可以轉變?yōu)槎喾N具有重要生理作用的物質，在腎上腺皮質可以轉變成腎上腺皮質激素；在性腺可以轉變?yōu)樾约に�，如雄激素�?a class="channel_keylink" href="http://f1411.cn/pharm/2009/20090107154019_51301.shtml" target="_blank">雌激素和孕激素(progestogen)；在皮膚，膽固醇可被氧化為7-脫氫膽固醇，后者經常紫外線照射轉變?yōu)?a class="channel_keylink" href="http://f1411.cn/pharm/2009/20090113072156_103196.shtml" target="_blank">維生素D3；在肝臟，膽固醇可氧化成膽汁酸，促進脂類的消化吸收。

膽固醇在肝臟氧化生成的膽汁酸，隨膽汁排出，每日排出量約占膽固醇合成量的40%。在小腸下段，大部分膽汁酸又通過肝循環(huán)重吸收入肝構成膽汁的肝腸循環(huán)(見圖5?2)；小部分膽汁酸經腸道細菌作用后排出體外。藥物如消膽胺可與膽汁酸結合，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加膽汁酸的排泄，間接促進肝內膽固醇向膽汁酸的轉變。肝臟也能將膽固醇直接排入腸內，或者通過腸粘膜脫落而排入腸腔；膽固醇還可被腸道細菌還原為糞固醇后排出體外。

圖5-22　膽汁酸和膽汁酸鹽的肝腸循環(huán)