病理生理學(xué):第二節(jié)　應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)

當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈剌激時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)以交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌增多和下丘腦、垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，以適應(yīng)強(qiáng)烈剌激，提高機(jī)體抗病的能力。因此，應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，是疾病時(shí)全身性非特異反應(yīng)的生理學(xué)基礎(chǔ)（表8－1)。

表8－1　應(yīng)激時(shí)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的變化

一、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)

應(yīng)激時(shí)，血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的濃度迅速增高。至于這些激素的濃度何時(shí)恢復(fù)正常，則在不同的應(yīng)激，情況也各不相同。例如，運(yùn)動(dòng)員在比賽結(jié)束后一個(gè)多小時(shí)血漿兒茶酚胺已恢復(fù)正常。但大面積燒傷后半個(gè)多月，病人尿中兒茶酚胺的排出量仍達(dá)正常人的7～8倍。

應(yīng)激時(shí)，交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)既有防御意義又有對(duì)機(jī)體不利方面。

1.

（1)心率加快、心收縮力加強(qiáng)、外周總阻力增加：有利于提高心臟每搏和每分鐘輸出量，提高血壓。

（2)血液的重分布：交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮時(shí)，皮膚、腹腔內(nèi)臟；腎等的血管收縮，腦血管口徑無(wú)明顯變化，冠狀血管反而擴(kuò)張，骨骼肌的血管也擴(kuò)張（參閱休克章)，從而保證了心、腦和骨骼肌的血液供應(yīng)，這對(duì)于調(diào)節(jié)和維持各器官的功能，保證骨骼肌在應(yīng)付緊急情況時(shí)的加強(qiáng)活動(dòng)，有很重要的意義。

（3)支氣管舒張：有利于改善肺泡通氣，向血液提供更多的氧。

（4)促進(jìn)糖原分解，升高血糖；促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸增加，從而保證了應(yīng)激時(shí)機(jī)體對(duì)能量需求的增加。

（5)兒茶酚胺對(duì)許多激素的分泌有促進(jìn)作用（表8－2)。兒茶酚胺分泌增多是引起應(yīng)激時(shí)多種激素變化的重要原因。

表8-2 兒茶酚胺對(duì)激素分泌的作用

2.對(duì)機(jī)體不利方面

⑴外周小血管收縮，微循環(huán)灌流量少，導(dǎo)致組織缺血。

⑵兒茶酚胺促使血小板聚集，小血管內(nèi)的血小板聚集可引起組織缺血。

⑶過(guò)多的能量消耗。

⑷增加心肌的耗氧量。

應(yīng)激一般主要引起交感神經(jīng)的興奮，但有時(shí)也可引起副交感神經(jīng)興奮占優(yōu)勢(shì)。例如，突然的情緒剌激，有時(shí)可引起人的心率減慢和血壓下降就是一個(gè)例子。

二、腎上腺糖皮質(zhì)激素反應(yīng)f1411.cn/yaoshi/

1.應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌增加　應(yīng)激時(shí)幾乎無(wú)例外地出現(xiàn)血漿糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC)的濃度升高。反應(yīng)迅速，升高的幅度大。例如，大面積燒傷休克期病人，血漿皮質(zhì)醇（hydrocortison或cortisol)含量可高達(dá)正常的3～5倍[952～1600nmol/L（34.5～58.0μg/dl)]，正常血漿含量為69～276nmol/L（2.5～10μg/dl)。同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的類脂質(zhì)和維生素C含量減少；腎上腺肥大；外周血液嗜曙紅性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；尿中17-羥類固醇排出量增加。后二者，再加上上述的血漿皮質(zhì)醇濃度已下降到近于正常；如術(shù)后有并發(fā)癥，則血漿皮質(zhì)醇持續(xù)升高（圖8－1)。大面積燒傷病人，血漿皮質(zhì)醇維持于高水平的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)2～3個(gè)月。死亡病例，在瀕死期血漿皮質(zhì)醇又極度升高。

圖8－1① 5例　手術(shù)后并發(fā)癥的病人手術(shù)前后血漿皮質(zhì)醇度的濃度

圖8－2② 1例手術(shù)后并發(fā)肺炎的病　手術(shù)前后血漿皮質(zhì)醇的濃度

（引自Gill GV, et al Brit J Surg62:441,1975)

2.應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素的分泌加強(qiáng)是通過(guò)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)相互作用而實(shí)現(xiàn)的。下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)f1411.cn/wsj/激素釋放因子（corticotropin releasing factor, CRF)通過(guò)垂體門脈循環(huán)進(jìn)入垂體前葉，刺激ACTH的釋放，后者作用于腎上腺皮質(zhì)，促進(jìn)皮質(zhì)醇的分泌，皮質(zhì)醇的分泌反過(guò)來(lái)又抑制CRF和ACTH的釋放，即負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。下丘腦受大腦各部的控制，上面主要接受來(lái)自邊緣系統(tǒng)的纖維，下面主要受腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的影響。來(lái)自邊緣系統(tǒng)杏仁核的纖維調(diào)節(jié)情緒應(yīng)繳反應(yīng)，例如、憤怒、恐懼、憂慮等應(yīng)激原均通過(guò)此通道顯著地增加ACTH分泌。而創(chuàng)傷、劇烈濕度變化等應(yīng)激原則可通過(guò)外周感受器傳入沖動(dòng)，引起腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激動(dòng)系統(tǒng)的興奮，從而引起下丘腦的興奮，激發(fā)ACTH的釋放（圖8－2)。

圖8－2　應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)（引自揚(yáng)鋼，1980)

3.應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌增多的生理意義GC分泌增多是應(yīng)激最重要的一個(gè)反應(yīng)，對(duì)機(jī)體的抗有害剌激起著極為重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，去除腎上腺后，動(dòng)物可以在適宜條件下生存，但如受到強(qiáng)烈剌激，則容易衰竭、死亡。如給摘除腎上腺的動(dòng)物注射糖皮質(zhì)激素，則可使動(dòng)物恢復(fù)抗損害的能力。大量的臨床觀察也證明，腎上腺皮質(zhì)功能的過(guò)低病人，對(duì)應(yīng)激原的抵抗力明顯降低。應(yīng)激時(shí)GC分泌增高，提高機(jī)體對(duì)剌激的抵抗力的機(jī)制目前還不完全清楚，已經(jīng)知道的有以下四方面：

（1)糖皮質(zhì)激素有促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和糖異生作用，從而可以補(bǔ)充肝糖原的儲(chǔ)備；GC還能抑制組織對(duì)葡萄糖的利用，從而提高血糖水平。

（2)糖皮質(zhì)激素可提高心血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性。腎上腺皮質(zhì)功能不足時(shí)，血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素變得極不敏感，因而易發(fā)生血壓下降，循環(huán)衰竭。

（3)已經(jīng)證明，藥理濃度的糖皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定溶酶體膜，防止或減少溶酶本酶外漏的作用。由此可避免或減輕水解酶對(duì)細(xì)胞及其它方面的損害。但應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素濃度是否有此作用，尚待有探討。

（4)抑制化學(xué)介質(zhì)的生成、釋放和激活。生理濃度的糖皮質(zhì)激素對(duì)許多化學(xué)介質(zhì)的生成、釋放和激活具有抑制作用。，例如，前列腺素（PGs)、白三烯（LTs)、血栓素（Tx)、緩激肽、5-羥色胺、纖溶酶原激活物、膠原酶和淋巴因子等。GC與細(xì)胞內(nèi)GC受體結(jié)合后，能誘導(dǎo)一種分子量為40～50kD的蛋白質(zhì)，稱為巨皮質(zhì)素（macrocortin)或脂調(diào)蛋白（lipomodulin)。它具有抑制磷脂酶A₂活性的作用，因此可以減少花生四烯酸的釋放，從而減少了PGs、LTs和Tx的生成。由于應(yīng)激時(shí)這些化學(xué)介質(zhì)的生成過(guò)多，而GC則可以抑制這些介質(zhì)的產(chǎn)生，因而可以不發(fā)生過(guò)強(qiáng)的炎癥、變態(tài)反應(yīng)等。

三、其他激素反應(yīng)

1.胰高血糖素應(yīng)時(shí)胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素促進(jìn)糖原異性生和肝糖原分解，是引起應(yīng)激性高血糖的重要激素。胰高血糖素分泌增加的主要原因可能是交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺在血中濃度的升高。

2.生長(zhǎng)激素應(yīng)激時(shí)生長(zhǎng)激素分泌增多。交感神經(jīng)過(guò)α受體可剌激生長(zhǎng)激素的分泌。生長(zhǎng)激素的作用是：促進(jìn)脂肪的分解和動(dòng)員；又能促進(jìn)甘油、丙酮酸合成為葡萄糖，抑制組織對(duì)葡萄糖的利用，因而具有升高血糖的作用；生長(zhǎng)激素還能促進(jìn)氨基酸合成蛋白質(zhì)，在這一點(diǎn)上它可以對(duì)抗皮質(zhì)醇促進(jìn)蛋白質(zhì)分解的作用，因而對(duì)組織有保護(hù)作用。

3.胰島素應(yīng)激時(shí)，血漿胰島素含量偏低，這是由于交感神經(jīng)興奮，血漿中兒茶酚胺升高所致。盡管應(yīng)激性高血糖和胰高血糖素水平升高都可剌激胰島素分泌，但應(yīng)激時(shí)胰島素分泌減少。

4.醛固酮應(yīng)激時(shí)血漿醛固酮水平常升高（圖8－3)。這主要是由于交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮使腎血管收縮，因而腎素-血管緊張素-醛固酮被激活,此外,ACTH分泌的增多也可刺激醛固酮的分泌。

圖8－3　燒傷后血漿醛固酮的改變

（每一根線為一個(gè)病例)

(引自Bane JW, et al:J Trauma14:605,1974)

5.抗利尿激素情緒緊張、運(yùn)動(dòng)、手術(shù)、胃腸牽拉、嘔吐、缺氧、燒傷等應(yīng)激原可引起抗利尿激素（ADH)分泌釋放增加，使尿量減少。但有些應(yīng)激原如吸入乙醚或加速度運(yùn)動(dòng)不伴有ADH分泌增加。精神剌激在一定條件下，也可因抑制ADH分泌而引起多尿。ADH主要由下丘腦視上核的神經(jīng)元分泌。剌激邊緣系統(tǒng)的某些部位，如杏仁核、隔區(qū)和海馬等。剌激中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可促進(jìn)視上核合成和分泌ADH。疼痛、情緒緊張等可能通過(guò)這些途徑使ADH分泌增加。

6.β-內(nèi)啡肽許多應(yīng)激原（手術(shù)、分娩、電剌激、注射內(nèi)毒素、放血、脊髓損傷等)可引起人血漿β-內(nèi)啡肽明顯增多，可達(dá)正常的5～10倍。血漿β-內(nèi)啡肽水平的升高程度與ACTH平行。β-內(nèi)啡肽在應(yīng)激中起重要的作用。β-內(nèi)啡肽和ACTH是同一前體阿片樣肽黑素皮質(zhì)激素原（proopiomelanocortin)的衍生物。β-內(nèi)啡肽和ACTH都在下丘腦CRF的剌激下分泌入血。β-內(nèi)啡肽和ACTH都受血漿糖皮質(zhì)激素的反饋調(diào)節(jié)。向人輸入β－內(nèi)啡肽可降低血中ACTH和皮質(zhì)醇的水平，而輸入阿片受體拮抗藥納絡(luò)酮（naloxone)則能使血中ACTH、β-促脂解激素（β-lipotropin,β-內(nèi)啡肽的前體)和皮質(zhì)醇的水平升高，提示β-內(nèi)啡肽能調(diào)節(jié)ACTH的分泌，并且與ACTH一起經(jīng)過(guò)短反饋或長(zhǎng)反饋回路來(lái)抑制下丘腦CRF的分泌。β-內(nèi)啡肽有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。應(yīng)激鎮(zhèn)痛（應(yīng)激時(shí)痛閾值升高，稱應(yīng)激鎮(zhèn)痛)可部分地為納鉻酮所取消，說(shuō)明可能與β-內(nèi)啡肽增多有關(guān)。