阿托品

    1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
一般劑量的阿托品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無顯著作用,僅對(duì)迷走中樞可能有輕度的興奮作用。大劑量也可興奮呼吸中樞;接近中毒劑量則興奮大腦,特別是運(yùn)動(dòng)和語言功能,引起煩燥不安、幻覺、定向障礙、譫妄等癥狀;中毒嚴(yán)重時(shí),可由興奮轉(zhuǎn)入抑制,以致昏迷。中毒死亡常由呼吸麻痹所致。研究阿托品的中樞興奮原理,發(fā)現(xiàn)ip 5mg/kg的阿托品后小鼠活動(dòng)指數(shù)明顯增加。若分別與密膽堿(24h前ihv 0.2mg/kg);水楊酸毒扁豆堿(0.5或1mg/kg)、安定(10mg/kg)或苯巴比妥鈉(100mg/kg)合用,均見活動(dòng)數(shù)減少。提示四藥皆能拮抗阿托品的中樞興奮作用。4-氨基吡啶促使Ach釋放,用5mg/kg 與阿托品合用有協(xié)同作用。阿托品給兔iv后出現(xiàn)強(qiáng)烈興奮,EEG爆發(fā)多峰波。密膽堿、東莨菪堿、安定和苯巴比妥均拮抗之,4-氨基吡啶使之增強(qiáng)�？梢姲⑼衅返闹袠信d奮效應(yīng)可能與其促使Ach釋放和阻斷抑制性M1受體有關(guān)。
阿托品是-個(gè)作用機(jī)制與酚妥拉明相似的去甲腎上腺素拮抗劑。交叉保護(hù)試驗(yàn)證明阿托品能對(duì)茶芐胺的阻斷提供明顯的保護(hù)作用。在離體兔回腸的實(shí)驗(yàn)中證明,阿托品對(duì)α受體的抑制性效應(yīng)也有選擇性對(duì)抗作用�？梢�,阿托品的抗去甲腎上腺素作用可能是競(jìng)爭(zhēng)性的對(duì)α受體的阻斷。阿托品能對(duì)抗小劑量烏頭堿的呼吸抑制,可取消氯化鈣對(duì)抗大劑量烏頭堿產(chǎn)生的呼吸抑制。
2.對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響
較大劑量阿托品(1～3mg)可解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制,因而使心率加速。心率加速的程度隨迷走神經(jīng)對(duì)心臟控制的強(qiáng)弱而異。在迷走神經(jīng)控制最強(qiáng)的青壯年,作用非常顯著,如在正常狀態(tài),當(dāng)肌內(nèi)注射2mg左右阿托品后,心率最高可增高40%～50%。在幼兒及老年人,則影響很小。除心率外,阿托品也能對(duì)抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。一般治療劑量(0.5mg左右)時(shí),尚可出現(xiàn)心率短暫地減慢,恢復(fù)為竇性心律。阿托品可以阻斷迷走神經(jīng),通過膽堿能神經(jīng)外周作周機(jī)理而解除對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制,從而促使心臟高位起搏點(diǎn)恢復(fù)自律性和加快房室間的傳導(dǎo),達(dá)到迅速抑制異位起搏點(diǎn),轉(zhuǎn)為竇性心律的目的。
治療量時(shí),對(duì)血管和血壓無明顯影響,因?yàn)槎鄶?shù)血管缺乏副交感神經(jīng)支配。臥位時(shí)注射用藥或可輕度升高血壓,這可能是心率加速、心輸出量增加之故。大劑量時(shí),可因血管擴(kuò)張而致血壓下降。
對(duì)調(diào)節(jié)微循環(huán)血量有重要作用的肝臟。橫紋肌及皮膚,阿托品可同時(shí)引起收縮和擴(kuò)張兩種不同性質(zhì)的反應(yīng)。將烏拉坦麻醉大鼠分組置恒溫(22±0.5℃)小室中,通過細(xì)切口將0.1℃刻度溫度計(jì)分別置于肝葉下及腋下,持續(xù)感應(yīng)溫度變化,溫度由半導(dǎo)體點(diǎn)溫計(jì)按時(shí)記錄。藥物為尾靜脈埋釧、小容積給藥。Iv阿托品從0.0125mg/kg開始即顯著降低肝區(qū)及腋部橫紋肌的溫度;對(duì)于足趾皮膚則引起溫度升高,劑量與升溫呈正相關(guān)關(guān)系。
阿托品可抑制高K+導(dǎo)致的兔基底動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈環(huán)的收縮。IC50分別為0.01±0.04和0.23±0.09mM,對(duì)腦血管有選擇性作用(P<0.01)。阿托品對(duì)鈣有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用,能抑制大鼠門靜脈條的自律性收縮,實(shí)驗(yàn)證明這種收縮是鈣依賴性的。提示較大劑量的阿托品可能對(duì)外鈣內(nèi)流有阻滯作用。
阿托品在很低濃度時(shí)對(duì)正常培養(yǎng)(有Ca2+)條件下的家兔胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(ASMC)有增殖抑制作用。在缺Ca2+培養(yǎng)時(shí)則表現(xiàn)為雙向作用,即低濃度刺激、高濃度抑制ASMC增殖。提示阿托品對(duì)ASMC的作用與Ca2+關(guān)系密切。
阿托品10\-6～10\-3M濃度抗ADP、Epi、Endo誘導(dǎo)的人血小板聚集作用呈劑量依賴性,且其抗血小板聚集作用隨著細(xì)胞外Ca2+濃度增加(加入Ca2++10\-3M)與降低(加入EDTA10\-3M)而呈減弱與增強(qiáng)現(xiàn)象,與維拉帕米作用相類似,提示阿托品的抗血小板聚集作用可能與其抗鈣作用有關(guān)。阿托品對(duì)家兔心肌細(xì)胞膜Na+、K+ATPase有興奮作用。
3.對(duì)消化系統(tǒng)的影響
治療劑量的阿托品可抑制胃腸道平滑肌的強(qiáng)烈蠕動(dòng)或痙攣,從而緩解或消除因平滑肌痙攣所致的絞痛。利用模擬臨床高位脊髓損傷引起胃出血和胃粘膜損傷的大鼠模型研究阿托品對(duì)此的保護(hù)作用。結(jié)果:阿托品可使胃損傷速度由13.9±1.41mm降為4.4±1.3mm。C7橫斷后6h大鼠胃屏障粘液分泌明顯降低為1.26±0.10mg,給予阿托品后增至2.53±0.07mg,較對(duì)照組有顯著增加(P<0.01),實(shí)驗(yàn)還觀察到阿托品能降低血清胃泌素水平。
以四氯化碳2.5mg/kg灌及大鼠胃可導(dǎo)致其肝鈣含量明顯升高,同時(shí)伴有明顯肝細(xì)胞損傷。在灌前1小時(shí)和灌后6h注射阿托品,可明顯減輕肝鈣積累并伴有明顯的組織學(xué)改善,對(duì)肝細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用。阿托品能抑制鹽酸引起的膽囊收縮。
4.對(duì)眼的影響
眼內(nèi)平滑肌如瞳孔括約肌和睫狀肌是由膽堿能神經(jīng)支配(來自動(dòng)眼神經(jīng)),當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí),可使上述平滑肌收縮。阿托品可競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)器上的M受體,從而阻斷這些神經(jīng)的作用,使這些平滑肌松弛,表現(xiàn)為:散瞳、升高眼壓和調(diào)節(jié)麻痹。
(1)散瞳
阿托品和毛果蕓香堿的作用相反,它能松弛瞳孔括約肌,使腎上腺素能神經(jīng)的功能占優(yōu)勢(shì),其所支配的瞳孔開大肌單獨(dú)收縮,結(jié)果使瞳孔散大。
(2)升高眼壓
由于瞳孔開大肌的單獨(dú)收縮使虹膜退向四周外緣,靠攏鞏膜,這樣可以壓迫眼的前房角,使前房角變窄,于是阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇,造成眼內(nèi)壓升高。青光眼患者或有眼內(nèi)壓升高傾向者,如用阿托品等散瞳藥可誘發(fā)青光眼發(fā)作或使病情加劇,故應(yīng)禁用。
(3)調(diào)節(jié)麻痹
阿托品能抑制睫狀肌的收縮,使其松弛而退向四周外緣,這樣可導(dǎo)致懸韌帶保持緊張,從而使晶狀體處于比較扁平的狀態(tài)。扁平狀態(tài)的晶狀體折光度低,不能將近距離的物體清晰地成像于視網(wǎng)膜上。
5.抑制腺體分泌
阿托品抑制唾液分泌作用最強(qiáng),可產(chǎn)生口干的副作用;抑制汗液分泌作用強(qiáng),可產(chǎn)生皮膚干燥的副作用;抑制支氣管液分泌作用強(qiáng),可使呼吸道通暢,用于麻醉前給藥,可克服乙醚刺激呼吸道分泌增加的缺點(diǎn);但抑制胃液分泌作用較弱。
6.其他作用
阿托品可競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷去甲腎上腺素和組胺對(duì)肺動(dòng)脈的收縮作用。對(duì)5-羥色胺引起的肺動(dòng)脈收縮有增強(qiáng)作用。
阿托品能增加烏頭堿和氯化鈣的LD50。
阿托品能使氯胺酮的心血管作用更強(qiáng)烈,增加了心肌耗氧量。
阿托品對(duì)殺蟲單急性中毒小鼠有一定保護(hù)作用。
阿托品對(duì)依賴Na+的、高親和力的γ-氨基酸攝取有抑制作用。
7.體內(nèi)過程
阿托品口服,在腸道內(nèi)迅速被吸收,在其他粘膜面也易吸收。吸收后約50%的阿托品和血漿蛋白結(jié)合,并能迅速離開血液而分布于全身組織,也能迅速通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)。用同位素14C標(biāo)記阿托品的研究證明,給人肌注2mg, 15～20min后即達(dá)峰效,24h有85%～88%的放射活性經(jīng)尿排出,在糞便及其他分泌物中僅有少量出現(xiàn)。大約有注射劑量的一半,在尿中以原形排出,其余代謝物尚不明。口服阿托品單一劑量1h后即達(dá)峰效,約3～4h后作用消失。注射用藥作用出現(xiàn)較快。反復(fù)給藥,加大劑量可延緩其作用。