三尖杉酯堿

    抗腫瘤作用
哈林通堿和高三尖杉酯堿的混合物1～1.5mg/kg對小鼠肉瘤S180和大鼠肉瘤W256的抑制率分別為40%和52%,對小鼠白血病L615亦有明顯延長生存期的作用;1～2mg/kg腹腔注射,可延長小鼠白血病L615生存期40%～337%;對小鼠腦瘤B22的抑制率為53%。哈林通堿1～2mg/kg腹腔注射,連續(xù)5～6d,對小鼠白血病L615的生命延長率為49.2%;對小鼠白血病L7212的生命延長率為71.4%;對小鼠白血病耐6-MP瘤株亦有抑制作用,說明哈林通堿與6-MP之間無交叉耐藥性;在1.5mg/kg劑量時,對大鼠癌肉瘤W256和小鼠肉瘤S180的抑制率分別為34%和53.8%。哈林通堿對小鼠淋巴白血病P388有明顯抑制作用。
小劑量哈林通堿與小劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療急性非淋巴細(xì)胞白血病,治療期間,末梢血液和骨髓中成熟中性粒細(xì)胞增多,且在其中見有Auer小體。新鮮分離急性非淋巴細(xì)胞白血病患者的骨髓白血病細(xì)胞,加哈林通堿和阿糖胞苷進(jìn)行液體培養(yǎng)后,白血病細(xì)胞分化成成熟的粒細(xì)胞,在其中也見有Auer小體。
小鼠接種白血病后24h,腹腔注射半合成哈林通堿1.0～4.8mg/kg,連續(xù)6～8d,可明顯延長白血病L615、L1210、P388小鼠的生命,生命延長率為20%～143%。每天劑量在1.75 或2.4mg/kg,連續(xù)10d,對肉瘤180的抑制率為50.1%,對Lewis肺癌的抑制率為  52.9%,對Walker256的抑制率為41.8%。表明半合成哈林通堿的抗腫瘤作用強度,在相應(yīng)劑量下與天然提取的哈林通堿大致相當(dāng)。
哈林通堿可使小鼠白血病L1210細(xì)胞有絲分裂指數(shù)明顯降低,其標(biāo)記指數(shù)使每個細(xì)胞的標(biāo)記顆粒數(shù)也明顯減少,由S期向g2期及M期移行時間延長。哈林通堿對Hela細(xì)胞和兔網(wǎng)織紅細(xì)胞的無細(xì)胞系統(tǒng),可抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段。哈林通堿1.4mg/kg連續(xù)三次給予白血病L1210及肉瘤S180小鼠,明顯抑制細(xì)胞分裂、腹水瘤細(xì)胞體積膨大、核增大、邊緣破裂、出現(xiàn)空泡、染色單體變異;1.5mg/kg連續(xù)5～8d,可使正常615小鼠脾臟中RNA及DNA,肝中DNA含量顯著下降;可使白血病L315小鼠肝臟RNA、DNA含量明顯減少;對白血病L7212小鼠脾DNA含量也有一定程度較少;可使小鼠肉瘤S180瘤組織中RNA及DNA含量明顯下降。以3H-TdR脈沖標(biāo)記小鼠白血病L1210細(xì)胞后,用秋水仙酰胺阻斷,再給哈林通堿,以放射乍顯影觀察標(biāo)記有絲分裂指數(shù)的變化,發(fā)現(xiàn)藥物強烈抑制S期細(xì)胞進(jìn)入M期;藥物殺傷結(jié)合秋水仙醚胺抑制實驗證明;給藥時正處于M期的細(xì)胞仍可繼續(xù)完成分裂,而g2期細(xì)胞進(jìn)入M期明顯受到抑制,也認(rèn)為哈林通堿系細(xì)胞周期非特異性藥物,但對S期細(xì)胞殺傷較明顯。超微結(jié)構(gòu)觀察表明:哈林通堿對小鼠白血病L1210腹水瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響是使瘤細(xì)胞主要以“凋落”的形式裂解死亡。半合成哈林通堿主要殺傷S期細(xì)胞,同時阻止細(xì)胞從g1期進(jìn)入S期。
2.對造血和免疫功能的影響
哈林通堿0.6mg/kg或1.2mg/kg均使白血病L615小鼠脾臟空斑形成細(xì)胞數(shù)明顯降低,說明可抑制體液免疫;亦可使以新生乳鼠的移植物抗宿主反應(yīng)為指標(biāo)的細(xì)胞免疫明顯受到抑制。適當(dāng)劑量的哈林通堿能增強骨髓紅系造血功能。哈林通堿與氨甲蝶呤聯(lián)合用藥,在保護原有抗癌作用地基礎(chǔ)上可明顯降低毒性。通過小鼠的外周血象觀察脾集落形成試驗,血清溶血素含量測定和巨噬細(xì)胞試驗觀察,聯(lián)合用藥對小鼠的LD50比單獨用藥時提高34%,對外周血象及骨髓干細(xì)胞的抑制效應(yīng)均比單獨用藥時減弱,對于體液免疫溶紅細(xì)胞抗體溶血素形成的抑制強度也比單獨用氨甲喋呤弱。
3.對冠脈的作用
哈林通堿對在體犬和豬心有收縮冠脈及減少冠脈流量的作用。蓖子哈林通堿較大劑量一次靜注后,使在體貓心冠脈流量減少約一半左右,停藥后大多數(shù)動物都能回升,達(dá)到或接近給藥前水平。其對小鼠毒性的大小與其抑制在體貓心冠脈流量的強度基本相平行。
4.對蛋白質(zhì)生物合成機制的影響
哈林通堿抑制兔網(wǎng)織細(xì)胞溶解物中蛋白質(zhì)合成的程度隨濃度增加而增加,所需濃度比抑制腫癌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成高數(shù)百倍;在哈林通堿對核蛋白合成產(chǎn)生顯著的濃度(0.1mM)下,若在珠蛋白合成起動后1,3,5,5min分別加入藥物,可見到珠蛋白合成在經(jīng)過幾分鐘后才受到抑制,這種延遲抑制現(xiàn)象不因藥物加入時間不同而改變;在合成珠蛋白標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中,加入哈林通堿后所合成的產(chǎn)物主要也是珠蛋白,說明該藥不破壞合成完整的珠蛋白肽鏈;在1mM和0.5mM濃度下,哈林通堿對肽酰-3H-嘌呤霉素結(jié)合反應(yīng)無抑制作用,表明該藥并非轉(zhuǎn)肽抑制劑,其作用是在第一個肽鏈形成之前的一個或幾個環(huán)節(jié)。
5.對體外培養(yǎng)瘤細(xì)胞集落形成率有影響
可以擬制體外培養(yǎng)瘤細(xì)胞集落的形成,使其形成率下降。
6.體內(nèi)過程
3H-哈林通堿靜脈注射后,大鼠血中放射性迅速降低,分布、消除兩相的生物半衰期分別為3.5min和50min。靜注15min后,藥物在各組織中的分布以腎臟為最高,肝、骨髓、肺、心、胃腸、脾、肌肉次之,睪丸、血及腦較低,2h后則在所測組織中藥物濃度均降到相當(dāng)?shù)退�平�?H-哈林通堿在腫瘤小鼠體內(nèi)的分布與正常大鼠的分布趨勢大致相仿。3H-哈林通堿在靜注后24h自大鼠體內(nèi)排出的總放射性,在尿中相當(dāng)于注射劑量的30.2%,在糞中相當(dāng)于16.6%,其中原型藥占17.1%。該堿口服可迅速吸收入血,但不完全。