維A酸

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維A酸

藥物類別：

抗腫瘤藥

所屬類別：

其他抗腫瘤藥

藥物名稱：

維A酸

英文名稱：

Tretinoin

藥物別名：

序號(hào)	中文別名	英文別名
1	維生素A酸
2	維生素甲酸
3	維甲酸

制劑/規(guī)格：

序號(hào)	制劑	規(guī)格
1	乳膏劑	0.1％-0.3％
2	軟膏劑	0.1％-0.3％
3	片劑或膠囊劑	10mg；20mg

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號(hào)	成份	化學(xué)結(jié)構(gòu)
1	tretinoin

藥理作用：

本品可由視黃醇與視黃醛在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而來(lái)。因末端-COOH鏈方向不同可構(gòu)成兩種維甲酸：全反式維甲酸(ATRA)和13-順式維甲酸(異維甲酸，13-CRA)。主要作用有：①抗角化作用；②維持皮膚、角膜、上呼吸道及泌尿生殖道上皮的正常結(jié)構(gòu)和功能；③提高機(jī)體免疫功能；④抗腫瘤作用，能阻止體內(nèi)某些致癌物質(zhì)的活化而具有防止癌變的作用，還能抑制白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化為正常表型功能的白細(xì)胞。
RA在靶組織細(xì)胞漿中與特異性細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白結(jié)合后，即進(jìn)入細(xì)胞核中，開(kāi)始一系列特殊的生化反應(yīng)。ATRA對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療作用主要是以PML-RARα基因?yàn)榘悬c(diǎn)，來(lái)調(diào)節(jié)降解PML-RARα蛋白，引起分化而達(dá)到誘導(dǎo)分化的作用。陳惠黎等發(fā)現(xiàn)，用RA處理肝癌細(xì)胞株SMMC-7721，3、6、24小時(shí)后其N-ras基因轉(zhuǎn)錄的mRNA含量分別被抑制70.4%、91.6%和93.6%。用流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞周期中各時(shí)相的細(xì)胞百分比，經(jīng)RA處理3天的細(xì)胞G₂ M時(shí)相的比例下降，而G₀/G₁比例上升，提示RA抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)主要是阻斷了癌細(xì)胞由G₀/G₁期向G₂ M期過(guò)渡。觀察染色體可見(jiàn)SMMC-7721細(xì)胞的染色體數(shù)為38～110條，主流范圍為48～56條，大部分為超二倍體，占82%，二倍體細(xì)胞僅占4%。而RA處理3天的細(xì)胞含染色體41～102條，主流范圍為44～50條，二倍體細(xì)胞占15%，亞二倍體相對(duì)較多。可見(jiàn)RA影響肝癌細(xì)胞的染色體數(shù)目，使其恢復(fù)成正常的二倍體。

藥動(dòng)學(xué)：

口服吸收迅速，T_max2～3小時(shí)，隨后血藥濃度迅速降低。血漿半衰期個(gè)體差異較大，平均為10～20小時(shí)。在肝內(nèi)代謝，經(jīng)氧化成為羧酸等代謝產(chǎn)物，并與葡萄糖醛酸結(jié)合從大小便中排出，一般2～5天可排泄殆盡，體內(nèi)無(wú)藥物蓄積。

適應(yīng)癥：

1.用于癌的預(yù)防及治療癌前病變，如口腔粘膜白斑、喉乳頭狀瘤、發(fā)育不良癥等。
2.皮膚惡性腫瘤，如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞、蕈樣霉菌病等。
3.急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)。

用法用量：

1.口服治療白血病，ATRA，每日45mg/m²，分次口服，6～8周為一療程。完全緩解后應(yīng)維持治療(與其他化療藥物交替治療)，至少維持3年；治療皮膚病，30～60mg/日，分2～3次口服或遵醫(yī)囑。
2.局部用藥可用軟膏或冷霜涂敷病灶處。

不良反應(yīng)：

1.長(zhǎng)期大劑量口服用藥，易引起維生素A中毒，主要表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑、粘膜炎、肌肉痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉。上述癥狀出現(xiàn)者應(yīng)減量或停藥。
2.少數(shù)患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及血清甘油三酯升高、蛋白尿、血沉加快等。
3.維甲酸綜合征(ritinoic acid syndrome，RAS) 少數(shù)APL病例治療過(guò)程中發(fā)生RAS，即發(fā)熱、肺浸潤(rùn)、胸腔積液，有時(shí)出現(xiàn)全身水腫、心包積液及肝腎功能損害。滲出、積液、水腫等可能因毛細(xì)血管通透性增加所致，地塞米松常有較好療效。
4.應(yīng)用ATRA治療APL1～3周，部分病人出現(xiàn)白細(xì)胞增高，可高達(dá)數(shù)萬(wàn)至十?dāng)?shù)萬(wàn)，嚴(yán)重者危及生命，加用細(xì)胞毒藥物可減輕。

相互作用：

注意事項(xiàng)：

1.本品有致畸作用和胚胎毒性，孕婦禁用。
2.肝功不良者慎用。

療效評(píng)價(jià)：

Bollag等最先應(yīng)用ATRA霜?jiǎng)?或軟膏)局部涂擦治療皮膚癌及癌前病變，67例病人中59例有效。Peck等用口服ATRA治療基底細(xì)胞癌，18%病變完全消失，62%縮小，20%無(wú)變化。
ATRA對(duì)APL有突出療效。王振義等1990年報(bào)道，57例病人按45～100mg/(m²·d)，連續(xù)口服l～2個(gè)月，48例完全緩解，達(dá)84.2%，8例獲部分緩解(14%)，只有1例無(wú)效。陸道培等對(duì)化療復(fù)發(fā)病例應(yīng)用AT～RA，45mg/(m²·d)，連續(xù)服用40天左右(30～90天)，完全緩解達(dá)80%～90%，但停止治療或繼續(xù)單獨(dú)服用ATRA將很快復(fù)發(fā)。故緩解后應(yīng)立即接受常規(guī)化療進(jìn)行鞏固治療。國(guó)外近來(lái)主張治療一開(kāi)始即同時(shí)應(yīng)用ATRA加化療，使更快達(dá)到完全緩解，并降低復(fù)發(fā)率。
維甲酸類化合物是目前最受重視的分化誘導(dǎo)劑。在體外，人類髓性白血病細(xì)胞株HL-60、V937和部分人類新鮮白血病細(xì)胞在13-CRA及其異構(gòu)體ATRA誘導(dǎo)作用下，可以分化為正常細(xì)胞或近似正常細(xì)胞。由于有效率高、無(wú)骨髓抑制等優(yōu)點(diǎn)，ATRA已成為治療APL的首選藥物，但單藥應(yīng)用緩解期較短，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效，減少治療相關(guān)綜合征的發(fā)生。為了減低維甲酸的治療副作用，通過(guò)改造結(jié)構(gòu)獲得了第三代維甲酸類化合物，如AM80、AM580等，分化誘導(dǎo)作用均比RA強(qiáng)10倍左右。

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