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MMP9在人體內多種細胞中表達。主要表達于單核細胞、巨噬細胞、角化細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、破骨細胞、骨骼肌衛(wèi)星細胞、軟骨細胞、內皮細胞和各種腫瘤細胞等[5-6]。并且在巨噬細胞中表達最明顯。MMP9的調節(jié)主要通過3個水平實現(xiàn)：①基因轉錄：可能通過轉錄因子活化蛋白1(Ap1)和核轉錄因子κB(NFκB)[4]途徑實現(xiàn)，體內許多炎性細胞因子如IL1β、IL2、IL6、IL18、TNFα、TNFβ、前列腺素抑制劑，生長因子如血小板源性生長因子(PDGF)及其他MMPs的激活均能誘導或刺激MMP9在轉錄水平的表達;而白介素4則能抑制MMP9的表達;②酶原激活：MMP9在體內是以前體或酶原形式分泌的, 在細胞外激活,通常在中性環(huán)境中和Ca2+參與時產(chǎn)生活性,發(fā)揮其降解細胞外基質的作用;③MMP9的生理性抑制物(TIMP1)：TIMP 1是一種28 kd 的糖蛋白, 能特異性地通過N 末端半胱氨酸殘基與MMP 9 的Zn2+ 結合位點以1︰1 克分子比例結合, 從而封閉其催化活性醫(yī)學全.在線f1411.cn。
1.4 MMP9的功能
MMP9是降解Ⅳ型膠原的最主要成員之一,其底物主要是Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原,明膠及彈性纖維。在正常生理情況下,能夠切斷任何細胞外基質成分,調節(jié)細胞黏著，作用于細胞外成分或其它蛋白成分而啟動潛在生物學功能、直接或間接參與胚胎發(fā)育、組織模型再塑及創(chuàng)傷修復等正常生理功能。但在病理條件下,MMP 9 及TIMP1表達和活性紊亂,比例失調,通過降解ECM、改變ECM微環(huán)境及裂解某些片斷, 使細胞從黏附狀態(tài)解離出來, 介導細胞遷徙;影響細胞增殖、凋亡、分化和機化;調節(jié)許多生物活性分子及蛋白酶的活性，因此引發(fā)或加重一些疾病的進展如腫瘤浸潤、動脈粥樣硬化、器官纖維化、關節(jié)炎等。
2 MMP9與動脈粥樣硬化
AS形成和發(fā)展過程也是ECM重構的過程,MMP作為強大的降解ECM的蛋白酶從中發(fā)揮了重要作用。正常動脈壁、MMP和TIMP處于平衡狀態(tài),有助于ECM合成與降解相對平衡和ECM成分相對穩(wěn)定。但在AS, MMP與TIMP失去平衡,突出表現(xiàn)為MMP表達增加,活性增強,使ECM的合成和降解也失去平衡, 通過血管中膜平滑肌細胞遷移、增殖、凋亡及細胞外基質的重塑促發(fā)了AS及斑塊破裂。
2.1 MMP9在VSMC遷移、增殖中的作用
正常VSMC主要位于中膜層,周圍為基底膜所包繞。血管損傷后,VSMC增殖并從中膜移至內膜,形成新生內膜,從而觸發(fā)AS的發(fā)生。Galis等[7]證明損傷血管局部釋放的IL1、TNFα可刺激VSMC使活化MMP9的表達增高。Mason等[8]通過對鼠轉染MMP9 cDNA,體外用膠原侵入法及博伊登室法測定SMC遷移,體內通過測量侵犯內膜和中膜層的SMC以確定遷移。結果體外實驗MMP9過度表達增強SMC遷移,體內實驗SMC遷移至動脈基質。體外實驗證實人工合成的廣譜MMPs抑制劑可抑制VSMC增殖。Cho等[9]將實驗鼠分成兩組,一組為野生型(WT),一組敲除MMP9基因(MMP9-/-)，結扎頸總動脈使之發(fā)生重構，于第4周處死實驗鼠，結果WT組內膜明顯增厚,管腔狹窄,平滑肌數(shù)目明顯增多(P<0. 05), 證明MMP9是平滑肌細胞遷移和增殖所必需的。
2.2 MMP9在斑塊裂解中的作用
冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂并觸發(fā)血栓形成,是導致急性冠狀動脈綜合征的重要機制。易于破裂的動脈粥樣硬化斑塊往往具有以下特征:脂質池大,纖維帽薄,纖維帽中的膠原纖維含量和平滑肌細胞少。斑塊纖維帽中的膠原纖維和彈性纖維含量,對斑塊穩(wěn)定起重要作用。MMP9能降解斑塊纖維帽內細胞外基質的主要成分——膠原蛋白和彈性蛋白。因而MMP9通過降解纖維帽內ECM加速斑塊破裂。Galiis等[7]研究表明,在人類硬化動脈的斑塊肩部及巨噬泡沫細胞聚集區(qū)顯示了MMP9的表達增高,且所有的斑塊抽提物被證實含明膠酶的活化形式。Brown等[10]觀察冠狀動脈旋切術斑塊中MMP9的表達，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛患者冠狀動脈斑塊中MMP9陽性表達占83%,穩(wěn)定性心絞痛患者斑塊中MMP9陽性表達占25%,而正常無病變的內乳動脈則無陽性表達。Gough等[11]通過轉染逆轉錄病毒, apoE/鼠巨噬細胞過度表達MMP9,降解AS基質,導致斑塊急性破裂。Loftus等[12]的研究材料取自于連續(xù)75例行頸動脈內膜切除術的患者,根據(jù)癥狀將他們分為4組:無癥狀組、術前癥狀持續(xù)6個月組、癥狀持續(xù)1～6個月組、癥狀出現(xiàn)于1個月內組。斑塊組織學檢查并用酶標法和酶聯(lián)免疫吸附實驗對MMP9進行定量分析。結果發(fā)現(xiàn),MMP9的水平在第4組中顯著升高(均值125.7 μg/L,其余各組均值<32 μg/L(P=0. 003)。也表明在人的不穩(wěn)定的頸動脈斑塊中,MMP9的表達也明顯升高。Kai等[13]的研究結果顯示不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死患者MMP9水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛和正常對照組醫(yī)學全.在線f1411.cn。
3 MMP9與糖尿病
