藥理學-電子教材:第2章 藥物代謝動力學

藥物代謝動力學

　　藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量 - 效應關(guān)系 (dose-effect relationship) 。由于藥理效應與血藥濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學研究中更常用濃度-效應關(guān)系 (concentration-effect relationship) 。用效應強弱為縱座標、藥物濃度為橫座標作圖得直方雙曲線 (rectangular hyperbola) 。如將藥物濃度改用對數(shù)值作圖則呈典型的對稱 S 型曲線，這就是通常所講的量效曲線（右圖)。藥理效應強弱有的是連續(xù)增減的量變，稱為量反應 (graded response) ，例如血壓的升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。有些藥理效應只能用全或無，陽性或陰性表示稱為質(zhì)反應 (all-or-none response 或 quantal response), 如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。用累加陽性率對數(shù)劑量 ( 或濃度 ) 作圖也呈典型對稱 S 型量效曲線(左圖) 。

　　從上述兩種量效曲線可以看出下列幾個特定位點：最小有效濃度 (minimum effective concentration) ，即剛能引起效應的閾濃度 (threshold concentration) 。如果f1411.cn橫座標用劑量表示，將“濃度”改為 “劑量”即可，下同。半數(shù)有效量 (median effective dose) 是能引起 50% 陽性反應 ( 質(zhì)反應 ) 或 50% 最大效應 ( 量反應 ) 的濃度或劑量 , 分別用半數(shù)有效濃度 (EC<sub>50) 及半數(shù)有效劑量 (ED<sub>50) 表示。如果效應指標為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度 (TC50) 、半數(shù)中毒劑量 (TD50) 或半數(shù)致死濃度 (LC<sub>50) 、半數(shù)致死劑量 (LD<sub>50) 表示。繼續(xù)增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升時，這在量反應中稱為最大效能 (maximum efficacy) ，反映藥物的內(nèi)在活性。在質(zhì)反應中陽性反應率達 100% ，再增加藥量也不過如此。如果反應指標是死亡則此時的劑量稱為最小致死量 (minimum lethal dose) 。藥物效應強度 (potency) 是指能引起等效反應 ( 一般采用 50% 效應量 ) 的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強度越大。藥物的最大效能與效應強度含意完全不同，二者并不平行。例如利尿藥以每日排鈉量為效應指標進行比較氫氯噻嗪的效應強度大于呋塞米，而后者的最大效能大于前者（右圖) 。藥物的最大效能值有較大實際意義，不區(qū)分最大效能與效應強度只講某藥較另藥強若干倍是易被誤解的。量效曲線中段斜率 (slope) 較陡的提示藥效較激烈，較平坦的提示藥效較溫和。但在質(zhì)反應曲線，斜率較陡的曲線還提示實驗個體差異較小。曲線上的每個具體數(shù)據(jù)常用標準差 (standard deviation) 表示個體差異 (individual variation) 。

　　質(zhì)反應的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線 頻數(shù)分布曲線： 100 個人的有限劑量分布情況 ( 常態(tài)分布 ) ；累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個長方形的累加曲線或 TC50/EC執(zhí)業(yè)獸醫(yī)50 的比值稱為治療指數(shù) (therapeutic index) ，是藥物的安全性指標。治療指數(shù)為 4 的藥物相對較治療指數(shù)為 2 的藥物安全。由于 TD 與 ED 兩條量曲線的首尾可能重疊，即 ED95 可能大于 TD5 ，就是說在沒能獲得充分療效的劑量時可能已有少數(shù)病人中毒，因此不能認為治療指數(shù)為 4 的藥物是安全的。還由于該指標所指的藥物效應及毒性反應性質(zhì)不明確，這一安全指標并不可靠。在動物實驗常用 LD50/ED50 作為治療指數(shù)，性質(zhì)相似。較好的藥物安全性指標是 ED95 ～ TD5 之間的距離，稱為安全范圍 (margin of safety) ，其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量 ( 或濃度 ) 有關(guān)，因此如果將 ED 與 TD 兩條量效曲線同時畫出并加以比較則比較具體。

　�。ㄓ覉D)治療指數(shù)及安全范圍 A 藥的治療指數(shù)比 B 藥大 A 藥與 C 藥的治療指數(shù)相等，但 A 藥的安全范圍較大 C 藥的治療指數(shù)比 B 藥大，而安全范圍無區(qū)別○有效量的量效關(guān)系 △中毒量的量效關(guān)系●有效百分數(shù)減中毒百分數(shù)

　　關(guān)于藥物劑量各國藥典都制定了常用劑量范圍，非藥典藥藥廠在說明書上也有介紹。藥典對于劇毒類藥品還規(guī)定了極量 ( 包括單劑量、一日量及療程量 ) ，超限用藥造成不良后果醫(yī)生應負法律責任。