四、代謝酶基因與腫瘤
化學(xué)致癌物大多數(shù)為間接致癌物，它進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)代謝酶(metabolizing enzymes，MEs)的活化才具有致癌性。參與體內(nèi)化學(xué)致癌物代謝的酶主要包括I相和Ⅱ相代謝酶。代謝酶由代謝酶基因控制，它的改變常與腫瘤發(fā)生有關(guān)。
(一)代謝酶
1. I相代謝酶 主要指細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)酶系統(tǒng)，CYP450含量在肝臟最多。CYP450能催化外源性致癌物、藥物、毒物、抗氧化劑以及某些內(nèi)源性的甾醇、脂肪酸、類花生四烯酸等的代謝。CYP450對(duì)底物的作用方式有氧化、過氧化、環(huán)氧化、脫烷基化、羥化、還原、結(jié)合及水解等多種類型。對(duì)致癌物來說，CYP450的功能具有雙重性：即有些致癌物經(jīng)其代謝后活化具有致癌性，有些f1411.cn/shouyi/致癌物經(jīng)其代謝后解毒而排出體外。
2．Ⅱ相代謝酶 主要參與體內(nèi)對(duì)致癌物的解毒過程，包括環(huán)氧化物水解酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(GSTs)，N-乙�；D(zhuǎn)移酶、UDP—葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等。進(jìn)人體內(nèi)的致癌物經(jīng)上述酶作用后解毒排出體外。
(二)代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性
參與化學(xué)致痛物代謝的許多酶類的基因存在遺傳多態(tài)性，代謝酶基因的多態(tài)性決定腫瘤遺傳易感性，在不同種族人群中多態(tài)性存在明顯差異，因此化學(xué)致癌物代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性的相關(guān)性研究受到重視。
1.I相代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性 如細(xì)胞色素P4501A1(CYP1A1)具有芳香烴羥化酶的活性，代謝活化多環(huán)芳香烴類化學(xué)致癌劑。CYP1A1基因位于15q22，它有四個(gè)多態(tài)位點(diǎn)：Msp I、Ile-Val、AA、外顯子7的4887位核苷酸多態(tài)性，CYP1A1基因Msp I和Ile-Val多態(tài)性與肺鱗狀細(xì)胞癌危險(xiǎn)性相關(guān)，具有純合子基因型的個(gè)體患肺鱗癌的危險(xiǎn)性是其他基因型個(gè)體的7.3倍；如低劑量吸煙患肺鱗癌的危險(xiǎn)性更高，這種相關(guān)性存在日本、中f1411.cn/zhuyuan/國、朝鮮人群中。
2．Ⅱ相代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性 如谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(GSTs)催化還原型谷胱甘肽(GSH)與親電子物質(zhì)間的結(jié)合反應(yīng)，使后者不能與DNA結(jié)合，起到Ⅱ相代謝酶的解毒功能。GSTs有α(GSTA)、μ(GSTM)、π(GSTP)和θ(GSTT)四類。GSTM1的表達(dá)缺失特別純合子基因缺失能增加肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤等危險(xiǎn)性，而GSTM1雜合于能抑制皮膚基底細(xì)胞痛(BCC)的發(fā)生。
