在1990年以前，雜環(huán)類抗抑郁藥是治療抑郁癥的常規(guī)用藥，包括三環(huán)類(叔胺阿米替林和米帕明和它們的仲胺代謝物去甲替林和去甲咪嗪)，修飾三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥。這些藥物主要在短期內(nèi)通過阻滯突觸間隙內(nèi)的再攝取，使去甲腎上腺素和5-HT得以增加。長期應用可以向下調(diào)節(jié)突觸后膜上的β1-腎上腺素受體，這可能是它們發(fā)揮抗抑郁效應最常規(guī)的機制。和SSRI一樣，雜環(huán)類抗抑郁藥對65%的臨床抑郁癥患者有效。盡管統(tǒng)計數(shù)據(jù)相等，但許多醫(yī)生相信這些藥物在治療憂郁癥以及住院的抑郁癥患者時比SSRI有獨到之處。
雜環(huán)類抗抑郁藥的大多數(shù)不良反應源自它們的毒蕈堿阻滯作用和α1-抗腎上腺素作用。因此大多數(shù)雜環(huán)類藥不適于有心臟病的患者應用。即使很小的劑量也可引起心動過速和心臟傳導功能的奎尼丁樣效應。去甲咪嗪可誘發(fā)嚴重的兒童心率不齊。雜環(huán)類抗抑郁藥可導致體位性低血壓，因此骨質(zhì)疏松癥，皮層動脈硬化和缺血性心臟病患者禁用。其他常見的不良反應還有視力模糊，口干，心動過速，便秘和排尿困難(仲胺類三環(huán)抗抑郁藥的不良反應最小)。鎮(zhèn)靜是否應該算一種不良反應，應視病人是否需要促進睡眠而定，它主要來源于5-HT2和組胺受體的阻滯作用。有些患者出現(xiàn)體重過度增加。除開阿莫沙平以外，雜環(huán)類抗抑郁藥幾乎沒有對多巴胺(D2)受體的阻滯作用。HCA引起的行為毒性癥狀(興奮，意識模糊，幻覺或過度鎮(zhèn)靜)尤易發(fā)生于有器質(zhì)性腦病的老年患者。所有的雜環(huán)類抗抑郁藥，特別是馬普替林和氯丙咪嗪，可以降低抽搐的閾值。
萬拉法新和三環(huán)類抗抑郁藥一樣，兼有5-HT和去甲腎上腺素的作用機制，但它的不良反應癥狀較輕，和SSRI差不多；在治療的最初2周內(nèi)，出現(xiàn)的主要問題是惡心。當藥量緩步增加時(每日遞增37。5mg)，特別是采用緩釋形式時，患者對該藥的耐受性良好。萬拉法新偶爾起效快于其他抗抑郁藥(＜1周)。用量＞225mg/d時約有3%～5%的患者出現(xiàn)舒張壓上升，因此有必要觀察血壓。萬拉法新和SSRI相比，有不少長處：對有嚴重或頑固性抑郁的患者療效更好；蛋白結(jié)合率不高，和肝臟代謝藥物的酶幾無交互作用，因而復方用藥時風險很小。
丁氨苯丙酮(bupropion)對5-HT系統(tǒng)沒有影響。它可對兒茶酚胺能，多巴胺能和去甲腎上腺能的作用產(chǎn)生有利影響，具體作用機制目前尚不明確。丁氨苯丙酮相對而言不受雙相抑郁癥的環(huán)性影響。它可幫助兼有注意缺陷活動亢進障礙的抑郁癥患者，可卡因依賴以及意圖戒煙的人。丁氨苯丙酮雖然不會損及心血管系統(tǒng)，但它可引起抽搐(藥量＞450mg/d時0.4%的患者發(fā)生抽搐)；貪食癥患者的風險更高。它不會引起性功能減退，與其他藥物合用時交互作用也很小。常見的不良反應之一是激越，但應用緩釋丁氨苯丙酮時激越反應可顯著減少，這就使它易于耐受。
單胺氧化酶抑制劑(MAOI)抑制三種生物胺---去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT和其他苯乙胺類的氧化脫胺。MAOI對正常心境沒有或只有很小影響，盡管反苯環(huán)丙胺有一些直接的苯丙胺樣作用，但一般而言，MAOI濫用不會有危險。它們的主要價值在于，當其他抗抑郁藥技窮時，它們可以發(fā)揮作用。非典型抑郁癥也須應用MAOI。
在美國作為抗抑郁藥市售的MAOI(如苯乙肼，反苯環(huán)丙胺)作為不可逆非選擇性的藥物，如果患者同時服用含有酪胺或多巴胺的藥品或食物，會引起高血壓危象。因為熟的乳酪中含有大量酪胺成分，所以這種反應叫做"乳酪反應"。選擇性，可逆性較強的MAOI(如嗎氯貝胺和倍氟沙酮等MAO-A抑制劑)在美國尚無供應，它們相對而言沒有引發(fā)乳酪反應的風險。
為了防止MAOI引起的高血壓危象，要告訴患者禁止服用擬交感藥物(包括鹽酸苯丙醇胺和右美沙芬，許多鼻減充血劑和止咳成藥中都有這些成分)，利血平，哌替啶，麥芽啤酒，意大利chianti酒，雪莉酒，甜酒以及含有酪胺或多巴胺的過熟食物(如香蕉，蠶豆，酵母提取物，罐裝無花果，葡萄干，酸奶，乳酪，酸奶油，醬油，腌青魚，魚子醬，肝及過嫩的肉)也不可使用。
高血壓危象主要表現(xiàn)為嚴重的搏動樣頭痛；血壓可高達240/140mmHg�；颊邞S身攜帶25mg氯丙嗪片劑，一出現(xiàn)這種反應，就應口服1～2片，同時盡快前往最近的急診處就診。盡管對高血壓危象有時也采用舌下尼莫地平含片，但氯丙嗪更安全，能使患者恢復平靜。往往當患者抵達急診處時，氯丙嗪已經(jīng)把血壓降了下來。
盡管來勢兇險，但高血壓危象比較少見。體位性低血壓和輕微頭痛更加普遍。有中度高血壓的抑郁癥患者如果應用MAOI，既可治療抑郁，還能降低血壓。對于服用鋰劑的患者以及禁用利尿劑的患者，MAOI亦有療效。MAOI的常見不良反應包括勃起困難(反苯環(huán)丙胺該反應最少見)，焦慮，惡心，頭暈，失眠，足部水腫以及體重增加。導致心臟毒性和抗膽堿能不良反應的可能性極小。肝中毒(之所以停用第一種MAOI異煙酰異丙肼，即是出于這個原因)問題，當前很少應用MAOI。
MAOI不能和其他類型的抗抑郁藥合用，應用兩種類型的藥物時，至少應間隔2周以上(氟西汀因其半衰期長，應間隔5周以上)。MAOI和影響5-HT系統(tǒng)的抗抑郁藥(如SSRI，尼法唑酮)合用時，會引起典型表現(xiàn)為惡性高熱，肌肉無力，腎衰竭，抽搐的綜合征，最后導致死亡。服用MAOI的患者，需要應用抗哮喘，抗過敏，局部麻醉或全身麻醉藥物的，都應在懂得神經(jīng)精神藥理的精神科醫(yī)生和內(nèi)科，口腔科或麻醉科醫(yī)生的合作下共同進行治療。
對于慢性感染性疾病后或術后出現(xiàn)輕度抑郁揮之不去，無力的老年患者，可采用哌醋甲酯5mg，每日1次或2次，也許有一定療效。
針對不同類型的抑郁癥應用抗抑郁藥物的指導原則：選擇用藥必須根據(jù)患者或其家人對某種特定的抗抑郁藥的既往反應。因易于應用，安全度好，以SSRI作為起始用藥效果最佳。盡管不同的SSRI對于一般的抑郁癥療效相仿，但許多醫(yī)生以氟西汀治療有嗜睡表現(xiàn)的抑郁癥患者，對焦慮者給予氟伏草胺和帕羅西汀；舍曲林對這兩種情況都有療效。失眠是SSRI常見的不良反應之一，可以減少藥量或添加小劑量有鎮(zhèn)靜作用的雜環(huán)類抗抑郁藥。在應用SSRI的初期可有惡心和腹瀉表現(xiàn)，但會逐漸培養(yǎng)耐受性；但患者有時仍有搏動性頭痛存在，這時須停用這種SSRI藥物。引起激越的SSRI藥物(氟西汀最為常見)也應停用。在SSRI治療期間如有性欲減退，陽痿或性快感缺失，建議減少藥量，有時周末停用SSRI有助于減輕癥狀；但多數(shù)病人須改用其他類型的抗抑郁藥。
尼法唑酮對焦慮-失眠性抑郁癥患者有特效，而且和丁氨苯丙酮，米他扎品一樣不會引起性功能減退。氟西汀和丁氨苯丙酮對抑郁期間體重增加的患者療效最佳；體重顯著下降者可應用米他扎品。
臨睡前一次服藥，可以免得再用安眠藥，也可以將白天的副作用減少到最小程度，并可提高治療依從性(表189-6)。許多抑郁癥患者應用SSRI后會出現(xiàn)激動，所以應在清晨用藥。MAOI和丁氨苯丙酮一般每日2次(清晨和午后)以避免過度興奮。尼法唑酮和萬拉法新的半衰期短，所以最好每日用藥2次(清晨和臨睡前)，但對許多患者而言，每日1次更為合適。
大多數(shù)類型的抗抑郁藥其治療反應一般都出現(xiàn)在用藥后2～3周內(nèi)。藥物起效后4～6個月，劑量減為有效治療劑量的2/3，然后再在2～3個月內(nèi)逐步減量，最后停藥。突然停用雜環(huán)類抗抑郁藥，會引起膽堿能回升(包括夢魘，惡心和急腹痛)，突然停用SSRI則會導致撤藥綜合征(如頭暈，感覺異常，噩夢)；氟西汀的撤藥癥狀最為少見。對于時有反復，嚴重或慢性的抑郁癥，應以急性治療量作為維持劑量。
大多數(shù)老年患者一般更宜應用新型抗抑郁藥，因為雜環(huán)類抗抑郁藥有心臟毒性，可加劇閉角性青光眼和前列腺肥大，還可能引起意識模糊。但是，小劑量的雜環(huán)類抗抑郁藥具有抗膽堿能作用，對有腸道激惹癥狀的抑郁患者，有疼痛表現(xiàn)(甚至偏頭痛)或者糖尿病引起的神經(jīng)痛患者，有時有一定療效。但老年患者最好避免應用抗膽堿能作用最強的抗抑郁藥(阿米替林和多塞平)。在新型抗抑郁藥中，萬拉法新不會和其他多數(shù)藥物產(chǎn)生不良相互作用，可用來治療疼痛。
