一、裸鼠的基本概念和發(fā)展情況
�。ㄒ�)基本概念
無胸腺裸鼠（Nude，簡稱裸鼠)目前已成為醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究領(lǐng)域中不可缺少的實驗動物模型。特別是在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、藥品與生物制品的安全性評價及有效藥品的篩選等實驗方面，它有著特殊的價值。裸鼠在科學(xué)研究中所以能成為有巨大潛力的試驗?zāi)Ｐ�，是由于nu基因有獨(dú)特的遺傳特性。經(jīng)過世界各國實驗動物遺傳育種學(xué)家的努力，目前已將nu基因?qū)氩煌幌祫游�，成為系列動物模型，僅小鼠模型一種，已建立了二十余種近交系裸鼠。由于它們具有不同的遺傳背景和nu基因的遺傳特性，使醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究者獲得一種極其寶貴的試驗材料。
裸鼠是隨著近代醫(yī)學(xué)發(fā)展，特別是腫瘤學(xué)和免疫學(xué)研究的需要，在近十幾年中發(fā)展起來的動物模型。它是先天性胸腺缺陷的突變小鼠，是由于第Ⅶ連鎖群（Linkage group)內(nèi)裸體位點(diǎn)的等位基因發(fā)生純合而形成的突變小鼠新品種。
裸鼠（純合子nu/nu突變鼠)主要表現(xiàn)為無毛（但可看到一種細(xì)毛組織學(xué)證明有被毛濾泡)以及缺乏正常胸腺。雜合子小鼠（nn/+)各方面表現(xiàn)都正常。
小鼠中有若干突變基因，它可產(chǎn)生一種為無毛的表現(xiàn)型（phenotype)，例如無胸腺裸鼠（Nude、)裸鼠（Naked)、無毛鼠（Hairless)、無鼻毛鼠（Rhinol)，不要把這些突變鼠基因相互混淆。裸鼠的唯一特性是胸腺缺陷表現(xiàn)型，因此，不能將“裸鼠”與“無毛鼠”兩詞交換使用。
現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展，指示了胸腺為中樞性免疫器官，揭示了胸腺和胸腺依賴淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞)的功能，這是免疫學(xué)的重大突破，開創(chuàng)了細(xì)胞免疫的新途徑。無胸腺裸體鼠是研究胸腺功能最適宜的天然動物模型，它的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，大大促進(jìn)了實驗免疫學(xué)研究的發(fā)展。
�。ǘ�)裸鼠的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展情況
1962年英國格拉斯哥醫(yī)院Grist在非近交系的小鼠中偶然發(fā)現(xiàn)有個別無毛小鼠。四年后，愛丁堡動物研究所沸拉那根（Flanagan)又證實這種無毛小鼠是由于染色體上等位基因突變引起的，發(fā)現(xiàn)該種鼠皮膚組織學(xué)和以往無毛小鼠不同，檢查發(fā)現(xiàn)，常因染色體退化，有一種新的無毛基因，因此，認(rèn)為是一種新的自發(fā)突變種，并命名為“裸體”（Nude)小鼠，用“nu”表示為基因符號，但當(dāng)時未被人們注意。1968年佩蒂路易斯（Pantelouris)發(fā)現(xiàn)裸體小鼠沒有胸腺，這才引起世界各國醫(yī)學(xué)生物學(xué)工作者的極大興趣。在這以前，為開展細(xì)胞免疫學(xué)的研究，通常采用藥物抑制小鼠T細(xì)胞的產(chǎn)生及其作用，或使用外科手術(shù)摘除胸腺，這些方法往往由于抑制作用不完全或手術(shù)不理想，常導(dǎo)致試驗的失敗。而自發(fā)突變無胸腺裸鼠的培育成功，則提供了研究胸腺功能、免疫學(xué)機(jī)理的理想動物模型。
由于裸鼠原種抵抗力差，生育力低，壽命短，不能用于實際。因此人們又致力于育種改造，分別和純系BALB/C，C3H，C57BL/6小鼠交配，不斷選育，獲得了三種近交系無胸腺裸體動物（Inbred Nuede Mice)新種，雖然某些生物學(xué)性狀有所改善，但尚未克服上述缺點(diǎn)，故又將近交系BALB/C裸鼠和NIH瑞士種小鼠交配獲得遠(yuǎn)交系無胸腺裸體小鼠（Outbred Nude Mice)，從而克服了上述缺點(diǎn)，能夠大量繁殖與推廣。
裸鼠的飼料和繁殖要求條件比較嚴(yán)格，我國已有這方面的經(jīng)驗報導(dǎo)。國外一些國家經(jīng)過一段時間的摸索，1969年里加德（Rygaard)和Ffiis報告采用無特定病原體（簡稱SPF)條件下飼料繁殖裸鼠雖然獲得成功，但也發(fā)生傳染性疾病。近十年來，許多國家建立了自己的有封閉屏障系統(tǒng)的飼料設(shè)施以及相應(yīng)的質(zhì)量控制辦法，進(jìn)一步促進(jìn)了裸鼠研究工作的迅速發(fā)展。1978年根據(jù)英國LAc News的報告，除用“nu”基因?qū)虢恍∈蟮姆椒ǔ晒Φ嘏嘤汕в喾N遺傳背景明確的裸鼠外，還培育了無胸腺肥胖裸鼠，無胸腺無脾臟裸鼠以及裸體大鼠等，預(yù)計不久的將來，根據(jù)不同的實驗需要，將會培育出更多的無胸腺雜交品系。目前，已成立了國際性專門組織一國際裸鼠管理及應(yīng)用委員會，并分別在1973年、1976年1979年召開了三次裸鼠會議。我國實驗動物工作者過去在小鼠的大量繁殖中也曾發(fā)現(xiàn)過無毛小鼠，但未進(jìn)行研究。最近三、四年來，由于科研工作的需要從國外引起了裸鼠。1978～1980年間，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院所屬單位曾先后從法國、英國、美國獲得裸鼠。北京衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所在1980年從日本引進(jìn)裸鼠鼠種進(jìn)行了繁殖，飼料在屏障室內(nèi)，經(jīng)過16個月的飼料，繁殖正常，并已提供給科研工作使用。
.二、裸鼠的主要形態(tài)和生理特征裸鼠的主要特征表現(xiàn)為無毛（Hairless)、裸體（Nacked)和無胸腺（Athymus)。
原種新生裸體小鼠以無鼻毛為特征，足尖經(jīng)常收縮，呈螺旋樣畸形。成年雌鼠動情周期不規(guī)律，卵巢小，用絨毛膜促性腺激素不能誘發(fā)排卵，雄鼠精子尾部呈盤卷狀，無活動力，因此受孕力極低。新生小鼠3周后生長明顯遲緩，普遍有肝臟疾病，死亡率高，壽命在15～26周。
純系裸體小鼠外形和原種相同，全身幾乎無毛，偶而背部可見稀疏的的帶狀毛、皮薄、光滑或有皺折。皮膚色素BALB/C裸體小鼠為淺紅色，白眼；C3H裸鼠為灰白色，黑眼；C57BL裸鼠黑灰色至黑色，運(yùn)動功能正常。
裸鼠淋巴細(xì)胞特殊，因此種動物無胸腺，致T細(xì)胞生成障礙。雖然T細(xì)胞和B細(xì)胞的前身正常，但因缺乏胸腺，故不能生成正常T細(xì)胞。
裸鼠由于無胸腺，因此缺乏免疫反應(yīng)，是免疫缺陷動物。正常小鼠胸腺位于胸骨柄后方，緊貼氣管，心臟腹面，呈乳白色脂肪狀，分左右兩葉。胸腺與機(jī)體免疫機(jī)有關(guān)系密切，現(xiàn)已知胸腺可分泌好幾種具有生物活性的多肽類物質(zhì)，總稱為胸腺素，它可刺激淋巴組織產(chǎn)生淋巴細(xì)胞；使來自骨髓、脾臟和其它組織和淋巴原始細(xì)胞成熟為具有細(xì)胞免疫活性的T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫作用。裸鼠先天性無胸腺，抑制T細(xì)胞時IgM與抗原反應(yīng)是有不同爭論的，而在無輔助T細(xì)胞時就完全沒有IgG和IgA反應(yīng)。
裸鼠T淋巴系統(tǒng)功能可采用多種免疫功能檢查方法來證明。例如用地鼠的紅細(xì)胞（HRBC)或羊紅細(xì)胞（SRBC)反復(fù)免疫，都沒有能促進(jìn)T細(xì)胞功能的恢復(fù)，再用三硝基苯基-HRBC或三硝基苯基-SRBC加強(qiáng)免疫，也沒有產(chǎn)生抗三硝基抗體。北京藥品檢定所采用狂犬活疫苗免疫加以驗證，也證實無論是血清抗體的產(chǎn)生或抗體本身的保護(hù)能力，裸鼠和有胸腺的小鼠是完全不同的。注射狂犬活疫苗的有胸腺普通小鼠可產(chǎn)生良好的免疫力，而對無胸腺裸鼠則不能產(chǎn)生可測出的免疫學(xué)反應(yīng)。
三、裸鼠在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用
近年來，無胸腺裸鼠作為一種新的動物模型，活躍于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、毒理學(xué)等各個領(lǐng)域的研究工作中，尤其在免疫生物學(xué)、免疫病理學(xué)、移植免疫、腫瘤免疫、病毒和細(xì)菌免疫將等領(lǐng)域，在短短的數(shù)年中，就展開了一系列富有成效的新的研究，推動了各方面的工作，為實驗免疫學(xué)、實驗?zāi)[瘤學(xué)多供了新的有效的工具。
解剖裸鼠進(jìn)行組織學(xué)檢查，證實裸鼠無正常胸腺，僅有胸腺殘跡或異常的胸腺上皮，這種胸腺上皮不能使T細(xì)胞正常分化。淋巴結(jié)及脾臟胸腺依賴區(qū)淋巴細(xì)胞數(shù)目很少，所以裸鼠都是淋巴細(xì)胞減少癥的動物，皮膚毛干萎縮，毛囊角化。
裸鼠T淋巴細(xì)胞缺損，表現(xiàn)為脾細(xì)胞失去細(xì)胞表面的θ抗原和喪失對有絲分裂刺激物反應(yīng)的能力。θ抗原是某些淋巴樣細(xì)胞在其T細(xì)胞活化前的一種分化抗原。由于裸鼠沒有T細(xì)胞，不能執(zhí)行正常T細(xì)胞的功能，它們在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中沒有有絲分裂反應(yīng)，也不產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞，對刀豆素A或植物凝集素P亦無促分裂原應(yīng)答，無接觸敏感性，無移植排斥，無移植抗宿主反應(yīng)及無輔助T細(xì)胞或抑制T細(xì)胞的生成。無輔助和抑制T細(xì)胞的裸鼠，可明顯地改變它對原抗體的反應(yīng)。
