(二)制備方法【熟】
１．勻漿流延成膜法
２．壓-融成膜法（熱塑制膜法)
３．復(fù)合制膜法適用于緩釋膜劑的制備
7.4涂膜劑
7.4.1概念 【熟】將藥物和成膜材料溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中制成的外用液體制劑。使用時(shí)涂于患處，溶劑揮發(fā)能形成薄膜。
7.4.2特點(diǎn)
１．制備簡(jiǎn)單，使用方便。
２．涂于患處形成薄膜，對(duì)患處有保護(hù)作用，又能釋放藥物起治療作用。
３．一般用于治療慢性無(wú)滲出液的皮損、過(guò)敏性皮炎、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎等。
４．有機(jī)溶媒易揮發(fā)、燃燒，制備和貯存中應(yīng)減少揮發(fā)，防止燃燒。
7.4.3涂膜劑的處方組成
１．藥物
２．成膜材料聚乙烯縮甲乙醛、聚乙烯縮丁醛、火棉膠等。
３．溶劑 乙醇、丙酮、乙醚等。
４．增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯等。
7.4.4制備方法 將藥物、成膜材料、增塑劑共同用溶劑溶解，混勻，分裝于密閉的容器中，即得。
歷年考題
A型題
1．下列哪條不代表氣霧劑的特征
A．藥物吸收不完全、給藥不恒定 B．皮膚用氣霧劑，有保護(hù)創(chuàng)面，清潔消毒、局麻止血等功能，陰道粘膜用氣霧劑常用 O／W型泡沫氣霧劑 C．能使藥物迅速達(dá)到作用部位
D．混懸氣霧劑是三相氣霧劑 E．使用劑量小，藥物的副作用也小(答案A)
2．氣霧劑中的氟利昂(如F12)主要用作
A．助懸劑 B．防腐劑C．潛溶劑 D．消泡劑E．拋射劑 (答案A)
3．下列關(guān)于氣霧的表述錯(cuò)誤的
A．藥物溶于拋射劑及潛溶劑者，常配成溶液型氣霧劑
B．藥物不溶于拋射劑或潛溶劑者，常以細(xì)微粉粒分散手拋射劑中
C．拋射劑的填充方法有壓灌法和冷灌法
D．氣霧劑都應(yīng)進(jìn)行漏氣檢查
E．氣霧劑都應(yīng)進(jìn)行噴射速度檢查 (答案E)
4．關(guān)于膜劑和涂膜劑的表述正確的是
A．膜劑僅可用于皮膚和粘膜傷口的覆蓋
B．常用的成膜材料都是天然高分子物質(zhì) C．勻漿流延制膜法是將藥物溶解在成膜材料中，涂成寬厚一致的涂膜，烘干而成，不必分劑量 D．涂膜劑系指將高分子成膜材料及藥物溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中制成的可涂成膜的外用膠體溶液制劑 E．涂膜劑系藥物與成膜材料混合制成的單層或多層供口服使用的膜狀制劑 (答案D)
B型題
[1-5]
A．氟利昂 B．可可豆脂 C．Azone D．司盤(pán)85 E．硬脂酸鎂
1．氣霧中作拋射劑
2．氣霧劑中作穩(wěn)定劑
3．軟膏劑中作透皮促進(jìn)劑
4．片劑中作潤(rùn)滑劑
5．栓劑中作基質(zhì) (答案ADCEB)
X型題
1．鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑除主藥外處方組成是 (答案CE)
A．丙二醇 B．硬脂酸 C．乙醇 D．輕質(zhì)液體石蠟 E．維生素C
2．溶液型氣霧劑的組成部分包括以下內(nèi)容 (答案BCDE)
A．發(fā)泡劑 B．拋射劑C．溶劑 D．耐壓容器E．閥門(mén)系統(tǒng)
3．有關(guān)氣霧劑的正確表述是
A．氣霧劑由藥物和附加劑、拋射劑、閥門(mén)系統(tǒng)三部分組成
B．氣霧劑按分散系統(tǒng)可分為溶液型，混懸型及乳劑型
C．目前使用的拋射劑為壓縮氣體
D．氣霧劑只能吸入給藥
E．拋射劑的種類(lèi)及用量直接影響溶液型氣霧劑霧化粒子的大小 (答案BE)
4．吸人氣霧劑起效快的理由是
A．吸收面積大 B．給藥劑量大
c．吸收部位血流豐富 D．吸收屏障弱
E．藥物以亞穩(wěn)定態(tài)及無(wú)定形態(tài)分散在介質(zhì)中 (答案AcD)
[歷年所占分?jǐn)?shù)]l一2分
第8章 注射劑與滴眼劑
重點(diǎn)內(nèi)容
1．注射劑的概念、特點(diǎn)、分類(lèi)及質(zhì)量要求
2．注射用水的概念及質(zhì)量要求
3．注射劑的附加劑
4．熱原的概念、組成、性質(zhì)、污染熱原的途徑及熱原的除去方法
5．溶解度及溶解速度的概念，影響溶解度及溶解速度的因素及增加溶解度的方法
6．濾過(guò)的概念
7．注射劑的制備過(guò)程
8．滅菌的概念和物理滅菌法
9．輸液的概念和質(zhì)量要求
10．營(yíng)養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類(lèi)和質(zhì)量要求
11．注射用無(wú)菌粉末、凍干制品
12．滲透壓的調(diào)節(jié)
13．滴眼劑的概念和質(zhì)量要求
次重點(diǎn)內(nèi)容
1．注射劑的給藥途徑
2．濾過(guò)的原理、方法、影響因素及濾過(guò)器
3．空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)定方法及潔凈室的設(shè)計(jì)
4．空氣濾過(guò)的原理及影響因素
5．D．z、F、Fn值的含義
6．冷凍干燥的基本原理
7．滴眼劑的附加劑和制備過(guò)程
考點(diǎn)摘要
8.1概述
8.1.1注射劑的概念【掌】 注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及無(wú)菌粉末或濃溶液。
8.1.2注射劑的分類(lèi)
１．按分散系統(tǒng)分【掌】 溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。
２．按給藥途徑分類(lèi)【熟】
１)靜脈注射液 5—50ml、靜脈滴注量可多至數(shù)千毫升，且靜脈注射劑不得加抑菌劑；
２)椎管注射液不可超過(guò)10ml
３)肌肉注射液 1—5ml
４)皮下注射液 1—2ml
５)皮內(nèi)注射液 0．2ml以下
６)穴位、腹腔、關(guān)節(jié)腔、動(dòng)脈內(nèi)注射劑液等
8.1.3注射劑的特點(diǎn)【掌】
優(yōu)點(diǎn)：
１．藥效迅速作用可*。
２．適用于不宜口服的藥物。
３．適用于不能口服藥物的病人。
４．可發(fā)揮局部定位的作用。
５．可產(chǎn)生定向作用。
缺點(diǎn)：
1．使用不便且注射疼痛
2．研究和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜。
3．安全性低于口服制劑
8.1.4注射劑的質(zhì)量要求【掌】
１．含量合格
２．無(wú)菌 不得含有任何活的微生物。
３．無(wú)熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。
４．澄明度合格針對(duì)溶液型注射劑而言，不得有肉眼可見(jiàn)的混濁或異物。
５．不溶性顆粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過(guò)20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過(guò)2粒)
６．安全性不應(yīng)對(duì)組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。
７．穩(wěn)定性保證產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全、有效。
８．pH值合格 控制在4~9范圍內(nèi)。
９．滲透壓合格脊椎腔內(nèi)注射的藥液必須等滲；輸液應(yīng)等滲或稍偏高滲；其他注射劑原則上要求與血漿滲透壓相等或接近。
10．降壓物質(zhì) 必須符合規(guī)定，以保用藥安全。
8.2注射劑的溶劑與附加劑
8.2.1注射用水【掌】
１．注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水的區(qū)別
純化水為原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試
驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。
注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的無(wú)熱原水。為配制注射劑用的溶劑
滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注
射液的稀釋劑。
制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。
２．注射用水的質(zhì)量要求【掌】
１)必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原)檢查。
２)一般檢查項(xiàng)目 pH值( 5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等。(蒸餾水的檢查項(xiàng)目)
３．注射用水的制備
１)原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水的預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
２)蒸餾法制備注射用水
塔式蒸餾水器隔沫裝置能除熱原；廢氣排出器能除去二氧化碳、氨等廢氣(已淘汰)。
多效蒸餾水器耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量?jī)?yōu)、可自動(dòng)控制。
汽壓式蒸餾水器與多效式蒸餾水器特點(diǎn)類(lèi)似，但耗能較大。
４．注射用水的收集與保存
１)收集時(shí)，初餾液應(yīng)棄去一部分，并防止污染；
２)保存時(shí)，應(yīng)80℃以上或65℃以上保溫循環(huán)存放，滅菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
１．精制并滅菌（150-160℃、1-2h)后用。
２．符合藥典要求應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃應(yīng)保持澄明。碘值、酸值和皂化值是評(píng)定注射用油的重要指標(biāo)。
３．避光密閉貯存，防氧化酸敗。
４．常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶劑【了】
１．水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
２．油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射劑的附加劑【掌】
目的：增加溶解性和穩(wěn)定性；減少疼痛和抑菌
常用的附加劑有：
１．pH調(diào)節(jié)劑 有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖劑等。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。
２．表面活性劑有聚山梨酯類(lèi)（吐溫類(lèi))、泊洛沙姆（普朗尼克)、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑使用。
３．助懸劑有明膠、MC、CMC-Na等，混懸型用。
４．延緩藥物氧化的附加劑
１)抗氧劑亞硫酸氫鈉（中性)、焦亞硫酸鈉（酸性)、硫代硫酸鈉（堿性)（藥pH影響)
２)螯和劑 EDTA-2Na
３)惰性氣體二氧化碳、氮?dú)?
５．等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖
６．局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射時(shí)產(chǎn)生疼痛的制劑。
７．抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛)、硫柳汞等。只能在必要時(shí)加入。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過(guò)除菌或無(wú)菌操作法制備的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。一次用量超過(guò)5ml的注射液應(yīng)慎重選擇。
8.3熱原
7.8.3.1熱原的概念【掌】 能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱(chēng)。熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強(qiáng)。
8.3.2熱原的性質(zhì)【掌】
１．耐熱性 180℃3~4小時(shí)才能徹底破壞。通常滅菌熱原不被破壞。
２．可濾過(guò)性熱原體積�。s1~5nm)，可通過(guò)一般的濾器和微孔濾器。
３．被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。
４．水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據(jù)。但蒸餾器中一定要有隔沫裝置，以擋住溶在水蒸氣霧滴中的熱原。
５．不耐酸堿性熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲破破壞。
8.3.3污染熱原的途徑【掌】
１．從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點(diǎn)：一是蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理或操作不當(dāng)，除熱原不完全；二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。
２．從其他原輔料中帶入
３．從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入
４．制備環(huán)境中帶入
５．從輸液器帶入
8.3.4除熱原的方法【掌】
１．高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，干熱250℃、30min。
２．酸堿法適用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。
３．吸附法適用于注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。
４．濾過(guò)法適用于注射液。濾過(guò)法包括交聯(lián)葡聚糖凝膠濾過(guò)、反滲透法濾過(guò)、超濾法濾過(guò)。
8.3.5熱原檢查方法
１．家兔法體內(nèi)熱原試驗(yàn)法。家兔對(duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。用直腸溫度計(jì)或直腸熱電偶測(cè)定測(cè)定家兔的體溫。
２．鱟試劑法 體外熱原試驗(yàn)法，其原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素間的凝膠反應(yīng)。特別適用于不能用家兔法檢驗(yàn)的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。此法操作簡(jiǎn)便、靈敏度高，但因其對(duì)革蘭氏陰性桿菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能代替家兔法。
8.4藥物溶解度與溶解速度
8.4.1溶解度及其影響因素【掌】
１．溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度（氣體在一定壓力)下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml)溶于若干毫升溶劑中表示。極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶表示藥物的大致溶解度。
２．影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質(zhì))
１)溶劑的性質(zhì)溶劑的極性對(duì)藥物的溶解影響極大。
２)藥物的性質(zhì)藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶；藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩(wěn)定型的溶解度較亞穩(wěn)定型的��；藥物的顆粒大小只是當(dāng)藥物微粉化后才影響溶解度（隨粒徑的減小而增加)。
３)外界因素溫度對(duì)有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等)也可增加藥物的溶解度。
8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】
１．制成可溶解性鹽
２．引入親水基團(tuán)
３．使用混合溶劑
４．加入助溶劑
５．加入增溶劑 影響增溶的因素
(1)增溶劑的性質(zhì)增溶劑的種類(lèi)不同或同系物增溶劑的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳鏈愈長(zhǎng)。其增溶量也愈大，但通過(guò)增長(zhǎng)烷基鏈增加增溶量是有限度的。
(2)增溶質(zhì)的性質(zhì)增溶劑的種類(lèi)和濃度一定時(shí)，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團(tuán)，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。
(3)增溶劑的加入順序
(4)增溶劑的用量
8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】
１．溶解速度的概念 溶解速度是指單位時(shí)間內(nèi)所溶解藥物的量，一般用單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度增加量表示。
２．影響因素
固體藥物的溶解是一個(gè)擴(kuò)散過(guò)程，根據(jù)Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
１)升高溫度，增加藥物分子的擴(kuò)散系數(shù)D；
２)攪拌，可減少擴(kuò)散層的厚度δ；
３)減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。
8.5濾過(guò)
8.5.1概述 濾過(guò)是指用多孔性介質(zhì)（濾過(guò)介質(zhì)、濾材)，使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過(guò)是藥劑中的一項(xiàng)基本操作，用于液體藥劑的除雜質(zhì)、除沉淀、除細(xì)菌、空氣的凈化及除去溶劑。
8.5.2濾過(guò)機(jī)理與影響因素
１．濾過(guò)機(jī)理
１)介質(zhì)濾過(guò)
（１)表面（篩析)截留作用粒徑大于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子被截留在濾過(guò)介質(zhì)的表面。常用的篩析作用的濾過(guò)介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。
（２)深層截留作用粒徑小于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過(guò)過(guò)程中進(jìn)入到介質(zhì)的內(nèi)部，被截留在介質(zhì)的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過(guò)板等遵循深層截留作用機(jī)理。
２)濾餅濾過(guò)固體粒子聚集在濾過(guò)介質(zhì)的表面之上，濾過(guò)的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
２．濾過(guò)的影響因素濾過(guò)的壓力、藥液的粘度、濾過(guò)介質(zhì)的孔徑、濾餅中的毛細(xì)管半徑與長(zhǎng)度等
３．提高過(guò)濾速度的措施
１)改變壓力采用加壓或減壓的方法
２)降低藥液粘度趁熱濾過(guò)
３)加入助濾劑減少濾材的毛細(xì)孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。
４)更換濾材或動(dòng)態(tài)濾過(guò)減小濾渣的阻力
５)先粗濾再精濾濾過(guò)時(shí)先用孔徑大的濾過(guò)介質(zhì)（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等)濾過(guò)，再用孔徑小的濾過(guò)介質(zhì)（如垂熔玻璃、微孔薄膜等)濾過(guò)。
8.5.3濾過(guò)器
１．砂濾棒砂濾棒對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。
２．垂熔玻璃濾過(guò)器
１)特點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)藥液pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)不脫渣，無(wú)吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。
２)按形狀分類(lèi)濾棒、濾球和漏斗。
３)規(guī)格 是按濾板孔徑大小來(lái)劃分的，有1~6號(hào)。6號(hào)孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號(hào)多用于減壓或加壓過(guò)濾，3號(hào)多用于常壓過(guò)濾。3號(hào)和4號(hào)垂熔玻璃濾過(guò)器常用于注射液的二級(jí)濾過(guò)（精濾)。
３．微孔濾膜濾過(guò)器
１)特點(diǎn) 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對(duì)微粒的截留能力強(qiáng)；空隙率大，阻力小，濾速快；無(wú)介質(zhì)脫落；不影響藥液的pH值；吸附性��；濾膜用后棄去，不會(huì)產(chǎn)生交*污染。主要缺點(diǎn)是易堵塞、易破碎。藥液需經(jīng)粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過(guò)，使用前需做完整性檢查。
２)應(yīng)用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。
（１)需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過(guò)，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜；
（２)用于熱敏性藥物的除菌濾過(guò)，如胰島素、輔酶A、ATP、細(xì)胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜；
（３)微孔濾膜針頭濾過(guò)器，用于靜脈注射，防止微粒或細(xì)菌注入體內(nèi)；
（４)菌檢。
8.6空氣凈化技術(shù)
8.6.1空氣凈化技術(shù)的概念
8.6.2空氣凈化的意義 減少或消除由于異物污染對(duì)制劑質(zhì)量的影響，保證制劑的安全性。
8.6.3空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn) 按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允許數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室的凈化程度分為以下幾個(gè)級(jí)別：100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、30萬(wàn)級(jí)。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù))要求外，還有溫度（18~26℃)、相對(duì)濕度（40%~60%)、壓力（保持正壓)的要求。這四個(gè)要求是潔凈室設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)。
8.6.4含塵濃度的測(cè)定方法
１．光散射式粒子計(jì)數(shù)測(cè)定法
２．濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)測(cè)定法
３．光電比色計(jì)數(shù)測(cè)定法
8.6.5空氣濾過(guò)
空氣凈化的手段主要是濾過(guò)，采用不同的濾過(guò)方法和過(guò)濾介質(zhì)，濾除空氣中的微粒。
１．空氣濾過(guò)機(jī)理
空氣濾過(guò)屬于介質(zhì)濾過(guò)，也分為表面濾過(guò)與深層濾過(guò)，同時(shí)也存在著慣性作用、擴(kuò)散作用、攔截作用和靜電作用。
２．空氣濾過(guò)的影響因素
１)微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴(kuò)散作用顯著，易被介質(zhì)吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過(guò)效率低。
２)濾過(guò)風(fēng)速
３)介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性
４)附塵作用
３．空氣濾過(guò)器
１)初效濾過(guò)器
２)中效過(guò)濾器
３)高效濾過(guò)器
8.6.6潔凈室的設(shè)計(jì)
１．設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類(lèi)、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)沒(méi)有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬(wàn)級(jí)；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬(wàn)級(jí)的一般無(wú)菌工作區(qū)；無(wú)菌區(qū)的潔凈度要求為100級(jí)。
２．潔凈室的氣流形式
１)層流 由高效濾過(guò)器送來(lái)的潔凈空氣，如果是以層流形式進(jìn)入潔凈室，則可達(dá)到100級(jí)的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。
２)亂流（紊流)潔凈空氣以亂流的形式進(jìn)入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達(dá)到10萬(wàn)級(jí)的潔凈度。
8.7注射劑的滅菌及無(wú)菌技術(shù)【掌】
8.7.1概述
１．滅菌法的概念 是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準(zhǔn)。而“防腐”指的是用低溫或化學(xué)藥片防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖；“消毒”指的是用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個(gè)概念。
２．藥劑學(xué)中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。
8.7.2物理滅菌法
１．干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。
１)火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。
２)干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時(shí)間較長(zhǎng)。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時(shí)以上；170℃~180℃需1小時(shí)以上；250℃需45分鐘。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。
２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因?yàn)橛兴执嬖冢羝麧摕岽�、穿透力�?qiáng)，使微生物的蛋白質(zhì)更容易變性或凝固而死亡。
１)煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時(shí)間為30~60min。
２)流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時(shí)間為30~60min。
流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡(jiǎn)便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。
３)熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。
（１)特點(diǎn)滅菌可*，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，應(yīng)用廣泛。
（２)滅菌條件 115℃（67kPa)，30min；121℃（97kPa)，20min；126℃（139kPa)，15min。
（３)適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等)、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過(guò)器等均能采用此法。
（４)使用該法的注意事項(xiàng)：ａ必須使用飽和蒸汽；ｂ必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除；ｃ滅菌時(shí)間必須從全部藥液溫度達(dá)到要求溫度時(shí)算起；ｄ為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，緩慢打開(kāi)滅菌鍋。
４)影響濕熱滅菌的因素
（１)細(xì)菌的種類(lèi)與數(shù)量
（２)藥物的性質(zhì)與滅菌的時(shí)間
（３)蒸氣的性質(zhì)應(yīng)使用飽和蒸氣
（４)介質(zhì)的性質(zhì)
５)低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費(fèi)時(shí)、對(duì)芽胞的殺滅效果不理想，必要時(shí)應(yīng)加入抑菌劑。
３．射線滅菌法
１)γ-射線輻射滅菌法特點(diǎn)是不升高被滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強(qiáng)，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對(duì)已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。
２)紫外線滅菌法最強(qiáng)滅菌的紫外線波長(zhǎng)是254nm。其滅菌的機(jī)理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時(shí)空氣受紫外線照射產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無(wú)菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。
３)微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點(diǎn)。
４．濾過(guò)除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器(孔徑0.22μm)或G6號(hào)垂熔玻璃漏斗。本法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過(guò)程要在無(wú)菌條件下操作，以免污染。
8.7.3 D、Z、F、F0值的意義
１．D值 微生物的耐熱系數(shù)，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時(shí)間。以分鐘表示。
２．Z值 滅菌的溫度系數(shù)，指某一種微生物的D值減少到原來(lái)的1/10（下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位)時(shí)，所需升高的溫度值（℃)，通常取10℃。
３．F與F0值 是驗(yàn)證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、靈敏的特點(diǎn)。
１)F值 是驗(yàn)證干熱滅菌法滅菌效果的參數(shù)，其參比溫度是170℃；
２)F0值 是相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的時(shí)間。
（１)物理F0值 參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時(shí)，Z值是10℃。數(shù)學(xué)表達(dá)式：
F0＝△t∑10(T－121)/10 �。ǎ福�)
顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度（T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉(zhuǎn)化為121℃下滅菌的等效值。因此，F(xiàn)0值是標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間(min)。在滅菌過(guò)程中，只要記錄滅菌溫度與時(shí)間，就可算出F0值。F0值為8~12min。
（２)生物F0值 其值等于D121值與微生物的對(duì)數(shù)降低值的乘積，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt) （８－３)
式中，N0為微生物的初始數(shù)，Nt為滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘存數(shù)，又稱(chēng)染菌度概率。一般Nt達(dá)到了10－6，即認(rèn)為達(dá)到了可*的滅菌效果。式中可見(jiàn)，N0越大，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)。故制備過(guò)程中應(yīng)盡量減少污染。
8.7.4化學(xué)滅菌法
１．概念 用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對(duì)繁殖體有效。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無(wú)菌狀態(tài)。
２．氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進(jìn)行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應(yīng)用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。甲醛氣體、丙二醇?xì)怏w適用于操作室內(nèi)的滅菌。
３．化學(xué)藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應(yīng)用于其它滅菌法的輔助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5無(wú)菌操作法和無(wú)菌檢查法
１．概念 把整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。
２．特點(diǎn) 必須在無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無(wú)菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。
３．適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。
４．無(wú)菌檢查方法
１)直接接種法
２)薄膜濾過(guò)法
8.8注射劑的制備
8.8.1概述
１．注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過(guò)、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。
注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌
注射劑的制備流程 原輔料的準(zhǔn)備一配制一濾過(guò)一灌封一滅菌一質(zhì)量檢查
２．對(duì)環(huán)境潔凈度的要求
１)容器的干燥、滅菌應(yīng)在控制區(qū)內(nèi)進(jìn)行；冷卻應(yīng)在潔凈內(nèi)進(jìn)行。
２)注射液的精濾、灌裝、封口也應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。
３)可滅菌的產(chǎn)品可在控制區(qū)操作。
8.8.2注射液的配制
1. 首先要按處方組成核對(duì)所有原輔料的規(guī)格要求，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。
2.配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質(zhì)量好的藥品。對(duì)易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)用濃配法。對(duì)不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過(guò)濾�；钚蕴靠善鸬轿诫s質(zhì)、熱原和助濾的作用�；钚蕴恳话阍谒嵝詶l件下使用，堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質(zhì)增加。配好的藥液經(jīng)過(guò)pH值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。
３．配液用注射用水的貯存時(shí)間不得超過(guò)12小時(shí)。
４．配液用的注射用油應(yīng)150℃~160℃1~2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。
8.8.3注射液的濾過(guò)
注射液的濾器的種類(lèi)與選擇
(1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號(hào)的選擇，以上海玻璃廠為例，3
號(hào)多用于常壓濾過(guò)，4號(hào)可用于減壓或加壓濾過(guò)，6號(hào)作無(wú)菌濾過(guò)。
(2)砂濾棒、粗濾
(3)微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚
四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0．65-0．8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O．3或0．22μm可做除菌過(guò)濾用。
１．濾過(guò)的重要性濾過(guò)是保證注射液澄明的關(guān)鍵操作。
２．濾過(guò)裝置
１)高位靜壓濾過(guò)裝置
２)減壓濾過(guò)裝置
３)加壓濾過(guò)裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、產(chǎn)量高、質(zhì)量好，適用于大生產(chǎn)。注射劑生產(chǎn)中的濾過(guò)一般采用三級(jí)組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。
8.8.4注射劑的灌封
１．灌封指的是灌裝和封口兩個(gè)步驟。這是注射劑生產(chǎn)中最關(guān)鍵的操作。灌封應(yīng)在同一間室內(nèi)進(jìn)行，灌注后應(yīng)立即封口，以免污染。必須嚴(yán)格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行)。
2．封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類(lèi)型安瓿，都必須拉封。封注射劑的玻璃安瓿要達(dá)到以下要求：玻璃安瓿應(yīng)無(wú)色透明，應(yīng)具有低膨脹系數(shù)、耐熱耐洗滌，有足夠的強(qiáng)度，有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，熔點(diǎn)較低，不得有氣泡。
3．某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸肌?
注射液的機(jī)械灌封中可能出現(xiàn)的問(wèn)題主要有：劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。
8.8.5注射劑的滅菌和檢漏
１．滅菌 注射劑灌封后應(yīng)盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12小時(shí))。
要根據(jù)注射劑的性質(zhì)選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質(zhì)量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃ 30min滅菌；10~20ml安瓿100℃ 45min滅菌；對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時(shí)間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大于8驗(yàn)證滅菌效果。
２．檢漏 一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負(fù)壓狀態(tài)下滲透進(jìn)有縫隙的安瓿而將其檢出。
8.8.6注射劑的質(zhì)量檢查 包括澄明度檢查、熱原檢查、無(wú)菌檢查、含量測(cè)定、鑒別、pH值測(cè)定、毒性與刺激性試驗(yàn)、降壓物質(zhì)檢查以及特定的檢查項(xiàng)目。
8.8.7注射劑的印字包裝
注射劑的印字可避免生產(chǎn)多品種時(shí)產(chǎn)生混藥或臨床使用時(shí)發(fā)生差錯(cuò)，對(duì)保證用藥安全是非常重要的。
印字的內(nèi)容主要有名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)等。
8.9輸液【掌】
8.9.1輸液的概念與質(zhì)量要求
１．概念 輸液指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量的注射劑。
２．質(zhì)量要求 輸液的質(zhì)量要求基本同安瓿劑，但更嚴(yán)格。對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度這三項(xiàng)，更應(yīng)特別注意。
１)無(wú)菌、無(wú)熱原。
２)澄明度要求更嚴(yán)格，還需作微粒檢查。
３)pH值盡量與血漿相等。
４)滲透壓應(yīng)等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內(nèi)。
５)輸液中不得添加抑菌劑和止痛劑。
3.輸液制備與注射劑基本一致
輸液配制，通常加入0．01％一0．5％的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素
的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過(guò)，精濾目前多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0．65-0．8μm，或用加壓三級(jí)(砂棒一G3濾球一微孔濾膜)過(guò)濾裝置。
